Примерно 25% объема крови, выбрасываемой сердцем, перфузируют почки. Поступающие с ней лекарственные средства и другие ксенобиотики часто оказывают нефротоксическое действие. Современные научные данные свидетельствуют о том, что среди всех причин развития острой почечной недостаточности (ОПН) вклад токсической нефропатии составляет 20-25%.
Поражение почек вызывают лекарственные средства различных фармакологических групп: НПВС (кислота ацетилсалициловая и др.), анальгетики-антипиретики (особенно парацетамол), антибиотики (бета-лактамы, аминогликозиды, ванкомицин, рифампицин); противогрибковые препараты (амфотерицин В), сульфаниламиды (сульфадиазин), рентгеноконтрастные вещества (амидотризоат натрия, метриозат, йокситаламат и др.), иммунодепрессанты (циклоспорин, цисплатин, метотрексат и др.), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл и др.), противовирусные препараты (ацикловир), диуретики (петлевые, тиазидные), а также промышленные растворители (этиленгликоль), тяжелые металлы (сулема и др.). Частота, степень поражения почек, анатомическая локализация процесса в структурах нефрона, механизмы развития нефропатии широко варьируют.
В настоящем обзоре рассмотрены основные, наиболее часто вызывающие поражение почек, лекарственные средства и другие нефротоксические ксенобиотики. Они распределены по группам, исходя из анатомической локализации патологического процесса.
Чаще и в большей степени выраженности поражаются проксимальные и дистальные канальцы нефронов. Затем в порядке убывания: почечное тельце, петля Генле, собирательные трубочки. При коротких курсах применения высоких доз нефротоксинов развивается ОПН. Длительное применение средних терапевтических доз ассоциируется с развитием хронической почечной недостаточности.
Нефротоксины, оказывающие преимущественно повреждающее действие на почечное тельце и проксимальные извитые канальцы нефронов
Рентгеноконтрастные вещества (амидотризоат натрия, метриозат, йокситаламат и др.). Их используют для диагностики заболеваний органов мочевыделительной системы и сосудов. Частота нефропатии варьирует в диапазоне 1-5% (у пациентов с нормальной функцией почек) и 40-90% (при ее нарушении).
Патогенез. Рентгеноконтрастные вещества ингибируют синтез NO эндотелием. Как следствие происходит сужение почечной артерии. Морфологически это проявляется «сморщиванием» почечного тельца. В дальнейшем активируется система ренин-ангиотензин-альдостерон, что приводит к усугублению патологического процесса.
Кроме поражения почечных телец, рентгеноконтрастные вещества оказывают цитотоксическое действие на эпителиоциты проксимальных извитых канальцев. Запускается следующий механизм. Фильтруясь в первичную мочу, они повышают ее осмолярность. Часть контрастных веществ с помощью системы активного транспорта переносится в цитозоль эпителиоцитов канальцев с развитием цитотоксичности. Она опосредована активацией процессов свободнорадикального окисления, снижением активности ферментной системы антиоксидантной защиты и прямым осмотическим действием.
Как следствие, нарушается целостность плазматической мембраны, что приводит к потере Са2+. В последующем повреждается цитоскелет, вакуолизируется цитоплазма и фрагментируется ДНК. В конечном итоге развивается апоптоз. Эпителиоциты отторгаются и закупоривают канальцы. Развивается «внутриканальцевый гидронефроз». Совокупность данных событий приводит к сдавлению почечных сосудов с развитием ишемии органа. В финальной стадии развивается ОПН.
Способы лечения и профилактики. В практическом здравоохранении используют гемофильтрацию, разбавление контраста (изотонические растворы натрия хлорида или натрия гидрокарбоната) и нефрозащитные лекарственные средства: вазодилататоры (теофиллин, аминофиллин, допамин, фенолдопам), антиоксиданты (ацетилцистеин, аскорбиновая кислота). Их эффективность незначительна.
Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл и др.). Широко применяются при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.
Патогенез. Обратимая блокада АПФ приводит к снижению биосинтеза ангиотензина II и инактивации брадикинина. Как следствие, уменьшается содержание альдостерона и происходит вазодилатация. Расширяются афферентная и эфферентная артериолы сосудистого клубочка. Это приводит к снижению скорости гломерулярной фильтрации и, в конечном итоге, к развитию олигурии и протеинурии.
Кроме того, известна биологическая роль ангиотензина II как эндогенного фактора, вызывающего гипертрофию эпителия проксимальных канальцев с усилением реабсорбции натрия и воды. В условиях снижения его содержания ингибиторами АПФ этот эффект не проявляется. Эти два механизма приводят к возникновению нефропатии. В тяжелых случаях развивается нефрит и острый некроз канальцев. Отягощающим фактором является врожденный или приобретенный стеноз почечных артерий.
Способы лечения и профилактики. Специфического лечения нет. Отмена ингибиторов АПФ в большинстве случаев приводит к восстановлению структуры и функции почек. Если этого не происходит, проводят гемодиализ. В качестве профилактики нефропатии лечение ингибиторами АПФ начинают с малых доз. После каждого увеличения дозы проводят контроль функции почек (содержание креатинина и калия в плазме, скорость клубочковой фильтрации). Опасна гиповолемия и прием других нефротоксических лекарственных средств.
Нефротоксины, оказывающие преимущественно повреждающее действие на проксимальные канальцы нефронов
Амфотерицин В – высокоэффективное лекарственное средство, применяемое при системных микозах. Клинические наблюдения свидетельствуют о чрезвычайно высокой (до 80%) частоте развития нефропатий.
Патогенез. Амфотерицин В встраивается в цитоплазматическую мембрану клеток проксимальных канальцев, «растягивая» ее и увеличивая проницаемость. В последующем происходит набухание и лизис. Развивается острый тубулярный некроз и/или интерстициальный нефрит.
Способы профилактики. Для профилактики нефропатии применяют вазодилататоры (пентоксифиллин, допамин). Для уменьшения концентрации амфотерицина В используют изотонический раствор натрия хлорида.
Аминогликозидные антибиотики – высокоэффективные бактерицидные лекарственные средства, применяемые при угрожающих жизни инфекционных заболеваниях (сепсис, эндокардит, остеомиелит, перитонит, абсцессы в органах брюшной полости, тяжелые формы пиелонефрита, паранефрит, уросепсис, карбункул почки, послеоперационные гнойные осложнения и др.), вызываемых аэробными грамотрицательными палочками. До 25% случаев их применения осложняются развитием нефропатий различной степени тяжести.
Патогенез. Аминогликозиды секретируются в мочу системой транспорта органических кислот, локализованной в щеточной каемке проксимальных канальцев. Имея отрицательный заряд, они связываются с положительно заряженным фосфатидилсерином цитоплазматической мембраны эпителиоцитов щеточной каемки. При связывании с апикальной частью мембраны снижается реабсорбция органических оснований, глюкозы и белков малой молекулярной массы. Их связывание с базолатеральной поверхностью эпителиоцитов приводит к ингибированию трансмембранного переноса Na+и K+(снижение активности Na+/K+-АТФазы), Ca2+ (снижение активности аденилатциклазы) и органических оснований.
Кроме того, они образуют комплекс с трансмембранным белком мегалином. В последующем формируются эндосомы, которые погружаются в цитозоль. Они сливаются с лизосомами с образованием эндолизосом. Следствием этих событий является снижение в органелле активности фосфолипаз А1, А2, С и сфингомиелиназы. В цитоплазме эпителиоцитов проксимальных канальцев накапливаются неметаболизированные фосфолипиды с развитием фосфолипидоза. Формируются миелоидные тельца. Это сопровождается снижением функциональной активности клеток.
Примерно 5-10% эндолизосом соединяются как с другими органеллами, так и с цитоплазматической мембраной эпителиоцитов, развивается цитотоксичность, проявления которой многообразны. В ядре нарушаются процессы транскрипции. Синтезируются атипичные белки. В митохондриях нарушается скорость окислительного фосфорилирования и трансмембранный перенос магния. Активируется генерация цитотоксичных радикалов кислорода. Щеточная каемка эпителиоцитов и/или клетки отторгается с образованием клеточного детрита, который закупоривает просвет проксимальных канальцев с развитием «внутриканальцевого гидронефроза».
Способы профилактики. В настоящее время для профилактики аминогликозидной нефропатии применяют лекарственные средства разных классов: снижающие их накопление в почках (декстран, инозитол, пиперациллин, фосфомицин), уменьшающие связывание антибиотиков с апикальной поверхностью мембраны эпителиоцитов проксимальных канальцев и увеличивающие выброс из клеток (лизин, флероксацин), ингибирующие активизированные процессы перекисного окисления липидов (полиаспарагиновая кислота, даптомицин, метимазол, дефероксамин, мелатонин, ацетилцистеин, глицин) и стимулирующие регенерацию почек (улинастатин, фактор роста фибробластов-2, сукцинат, предуктал, гумат).
Цисплатин. Широко применяется при раке яичников, тела и шейки матки, фаллопиевых труб, почечной лоханки, мочеточников, мочевого пузыря и уретры, предстательной железы и полового члена, кожи, пищевода, желудка и легких, при остеогенной саркоме, саркоме мягких тканей, а также лимфоме и меланоме.
Патогенез. Порядка 10-40% исходного лекарственного средства и его метаболитов экскретируется почками. Они связываются с гуаниновыми основаниями обоих цепей ДНК эпителиоцитов проксимальных канальцев с образованием перекрестных сшивок. Блокируются процессы репликации и транскрипции. Кроме того, образуются цитотоксические метаболиты цисплатины. Они повреждают митохондрии с ингибированием биосинтеза АТФ. В конечном итоге происходит гибель органеллы и апоптоз.
Способы профилактики. Мероприятия направлены на профилактику развития ОПН, вызванной цисплатином. Назначают комплексы цисплатин (амифостин, тиофосфат) и антиоксиданты. Форсируют диурез маннитолом с параллельным адекватным введением изотонического раствора натрия хлорида.
Нефротоксины, оказывающие преимущественно повреждающее действие на дистальные канальцы нефронов
Наиболее часто поражение почек регистрируется при применении амфотерицина B и ингибиторов АПФ (рассмотрены ранее), НПВС (особенно кислоты ацетилсалициловой при длительном применении высоких доз – 33-42%), анальгентиков- антипиретиков (особенно парацетамола), циклоспорина, а также при отравлениях тяжелыми металлами.
Кислота ацетилсалициловая. Нефротоксичность развивается у пациентов как со сниженным почечным кровотоком (болезни почек и сердечно-сосудистой системы), так и с объемом циркулирующей крови (отеки, прием мочегонных). Это сопровождается увеличением в крови уровня вазоконстрикторов. Кислота ацетилсалициловая снижает синтез простагландинов Е2 и I2, которые отвечают за сохранение кровотока в почках. Как следствие, развивается ишемия органа, снижается клубочковая фильтрация и прогрессирует острый гломерулонефрит.
Парацетамол. Чрезвычайно широко применяется в клинической медицине. Он оказывает гепато- и нефротоксическое действие при использовании высоких или средних терапевтических (при длительном применении) доз.
Патогенез. Обусловлен его метаболической активацией цитохромом Р450 2Е1 (у детей активность низкая) с образованием электрофильного метаболита N-ацетил-р-бензохинона. Он образует нетоксичные конъюгаты с восстановленным глутатионом в реакции, катализируемой глутатион-Б-трансферазой. При приеме последнего в высоких дозах (особенно в комбинации с другими нефротоксинами или на фоне почечной патологии) неконъюгированный метаболит парацетамола ковалентно связывается с сульфгидрильными группами белков в дистальных канальцах. Следствием этих событий является деструкция эпителиоцитов с развитием тубулярного некроза.
Аналогичный механизм паренхиматозной токсичности характерен и для печени. Поражение парацетамолом этих органов может протекать как варианты отдельных или сочетанных патологий.
Способы лечения и профилактики. Доказана эффективность антиоксидантов (витамин C, и, в меньшей степени, A и E; соли цинка, селен и цистеин).
Циклоспорин – мощный иммунодепрессант, преимущественно действующий на Т-лимфоциты. Он часто применяется для профилактики реакции «трансплантат против хозяина». Обладает высокой нефротоксичностью.
Патогенез. Циклоспорин увеличивает проницаемость клубочков для белков плазмы. Развивается протеинурия. Дополнительный вклад в развитие нефропатии вносит его способность вызывать повышение сосудистого сопротивления в афферентной артериоле клубочка. Как следствие, снижается почечный кровоток и развивается ишемия органа. Уменьшается клиренс креатинина.
Способы профилактики. Пациентам, получающим циклоспорин, следует обязательно проводить мониторинг креатинина в плазме. В случае превышения его значений более 30% от исходного показателя, обязательно снижать дозу цитостатика.
Тяжелые металлы. Ртуть и ее соли – яды высокого (1-го) класса опасности.
Патогенез. Ртути дихлорид (HgCl2, сулема) ковалентно связывается с SH- группами белков (Na’ K’-АТФаза. аквапорин-1 и др.) цитоплазматической мембраны эпителиоцитов, преимущественно выстилающих просвет проксимальных канальцев корковых нефронов. Ингибирование первого белка приводит к снижению трансмембранного сочетанного натрийкалиевого переноса. Ингибирование второго – к блокаде процессов фильтрации и реабсорбции. Она также связывается с амино- и карбоксильными группами внутриклеточных белков с образованием стабильных нефункциональных ртуть-протеиновых комплексов.
Ингибирование сукцинатдегидрогеназы и других ферментов энергетического обмена в митохондриях эпителиоцитов проксимальных канальцев сопровождается накоплением избыточных количеств янтарной, глутаминовой и а-кетоглутаровой кислот. Финальной стадией процесса является развитие тяжелой необратимой нефропатии.
Способы лечения и профилактики. Эффективных средств лечения и профилактики отравлений ртутью нет. В экспериментальной фармакологии антитоксическое действие установлено при применении адсорбентов сулемы (ирлит-1, -7), агонистов цитокинов (GA-40), активаторов калиевых каналов (флокалин). Антиоксиданты, стабилизаторы мембран («ортэкс») и вазодилататоры (аргинин) ослабляют проявления нефропатии.
В литературе описаны единичные случаи поражения почек сулемой у человека. Применяемая терапия (паранефральная блокада прокаином и дезинтоксикация кристаллоидами) оказалась малоэффективной.
Нефротоксины, приводящие к обструкции почечных канальцев
В патогенезе развивающейся нефропатии основную роль играет выпадение кристаллов метотрексата, ацикловира, этиленгликоля, сульфадиазина и/или их метаболитов с развитием «внутриканальцевого гидронефроза».
Метотрексат – антагонист фолиевой кислоты, широко применяемый для лечения лейкозов, лимфом, остеогенной саркомы и аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит).
Патогенез. Нефропатия развивается по нескольким механизмам. Метотрексат и, особенно, его 7-гидроксиметаболит, плохо растворимы в кислой моче. В почечных канальцах они выпадают в форме кристаллов и вызывают их обструкцию. Изначально нефропатия протекает бессимптомно с повышением уровня креатинина в плазме. В последующем развивается некроз канальцев. Это проявляется болями в поясничной области и олигурией. Кроме того, метотрексат, а также генерируемые им активные формы кислорода оказывают цитотоксическое действие на эпителиоциты почечных канальцев. Их отторжение приводит к обструкции.
Способы лечения и профилактики. Отмена метотрексата, поддержание рН мочи в щелочной области, обильное питье. В экспериментальных исследованиях продемонстрировано нефрозащитное действие антиоксидантов (витамин E и никотинамид, метионин, мелатонин и куркумин).
Ацикловир – лекарственное средство, эффективное при инфицировании вирусом простого герпеса, ветряной оспы, опоясывающего лишая. Лечение высокими дозами (более 500 мг/м2) ассоциируется с увеличением частоты развития нефротоксичности.
Патогенез. Ацикловир плохо растворим в кислой моче. Его кристаллы вызывают обструкцию канальцев и повреждают эпителий.
Способы лечения и профилактики. Отмена ацикловира в большинстве случаев приводит к восстановлению функции почек в течение двух недель. В случаях тяжелого поражения почек проводят гемодиализ.
Рифампицин. Частота нефропатии варьирует от 2 до 16%. В ее генезе основную роль играет обструкция канальцев. Прогрессирующий гломерулонефрит протекает с выраженной протеинурией. Рифампицин отменяют и проводят терапию гломерулонефрита.
Этиленгликоль – двухатомный спирт, входящий в состав антифризов и тормозных жидкостей.
Патогенез. Этиленгликоль кумулирует в печени и почках. Метаболизируется до токсических гликолатов, глиоксалатов и оксалатов. Они вызывают метаболический ацидоз. В тяжелых случаях рН крови снижается до значений менее 7,0. Блокируется тканевое дыхание. В почках образуются кристаллы оксалата кальция, которые механически травмируют паренхиму органа. Развивается дегенерация эпителия канальцев, происходит кровоизлияние в орган. В крайне тяжелых случаях отмечается олигурия, гематурия, протеинурия, кристалурия. Летальная доза – 90-100 мл.
Способы лечения и профилактики. Спирт этиловый (до 1 г/кг внутривенно) с последующим его повторным введением в течение 3-4 суток. Лечебная стратегия заключается в конкурентном ингибировании этанолом алкогольдегидрогеназы с целью ослабления метаболической активации этиленгликоля. Хорошей альтернативой является применение ингибитора фермента – фомепизола.
Сульфадиазин. Ранее сульфадиазин выпускался в виде таблеток для приема внутрь. Однако в связи с нефротоксическим действием в настоящее время он входит в состав лекарственных средств для наружного применения (крем аргезин, дермазин, сильведерм, мазь сульфаргин).
Патогенез. Ацетилированный метаболит сульфадиазина в кислой или нейтральной моче плохо растворим и выпадает в осадок. Повреждается эпителий канальцев. В более тяжелых случаях регистрируются перитубулярные кровотечения, тубулярный некроз и обструкция канальцев с развитием «внутриканальцевого гидронефроза».
Способы лечения и профилактики. Проводят гидратацию (изотонический раствор натрия хлорида, внутривенно, до 3 л/день), подщелачивают мочу (бикарбонат натрия – 6-12 г/день), снижают дозу сульфадиазина или отменяют его.
Нефротоксины, вызывающие острый тубулоинтерстициальный нефрит
Канальцы и окружающие их ткани (интерстиций) наиболее часто поражают бета-лактамные антибиотики (более чем у 75% пациентов), ванкомицин (до 11%), рифампицин, сульфаниламиды, НПВС и диуретики.
Бета-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы) широко применяются для лечения инфекционных заболеваний, вызванных грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами. Острый интерстициальный нефрит относится к наиболее распространенному проявлению почечной патологии аутоиммунного генеза. Нефротоксичность может проявиться после первой инъекции, но чаще – после длительного курса лечения.
Патогенез. Играет роль непосредственное повреждение эпителиоцитов канальцев (перекисное окисление липидов, ацетилирование клеточных белков, угнетение митохондриального дыхания) и образование аутоантител. Последние чаще образуются к компонентам базальной мембраны эпителиоцитов. Они запускают системные аутоиммунные процессы (нефрит, иридоциклит, гепатит, энтероколит и др.). Морфологические проявления в почках заключаются в инфильтрации перитубулярного интерстиция лимфоцитами, плазматическими клетками, эозинофилами и нейтрофилами. Развивается интерстициальный отек и почечная недостаточность. Она проявляется олигурией, гематурией, протеинурией, эозинофилией, увеличением размеров почек. Тормозятся процессы реабсорбции в проксимальных канальцах (синдром Фанкони). В моче регистрируются эозинофилы.
Способы лечения и профилактики. Быстрая отмена антибиотиков и симптоматическая терапия. Способы профилактики схожи с таковыми для аминогликозидных антибиотиков (см. выше).
Ванкомицин – высокоэффективный бактерицидный антибиотик из группы трициклических гликопептидов, используемый для лечения эндокардита, сепсиса, инфекционных заболеваний костей и суставов, кожи и мягких тканей.
Патогенез. Ванкомицин транспортируется из крови в мочу и в обратном направлении. При этом происходит его накопление в лизосомах эпителиоцитов проксимальных канальцев с развитием тубулоинтерстициального нефрита.
Способы лечения и профилактики. В большинстве случаев нефропатия проходит после отмены антибиотика. Стратегия лечения более тяжелых ее проявлений аналогична таковой для аминогликозидов, поскольку патогенез обоих нефропатий имеет общие черты.
Диуретики. Петлевые и тиазидные мочегонные вызывают тубулярный нефрит. Применение ацетазоламида ассоциируется с увеличением частоты развития нефролитиаза. Лечение – отмена диуретиков и коррекция нарушенного водно-электролитного баланса крови (особенно гипокалиемии и гиповолемии).
Заключение
Токсические нефропатии – широко распространенная патология, вызываемая лекарственными средствами. Ее проявления многогранны. Несмотря на большие усилия, направленные на поиск нефропротекторов, до настоящего времени они не нашли применения в клинической медицине.
Перспективным направлением лечения токсических нефропатий является разработка комбинированных лекарственных средств, содержащих природные биологически активные соединения. В этом плане большой интерес представляют аминокислоты с антиоксидантной направленностью действия и микроэлементы – регуляторы метаболизма.
Нами установлено нефрозащитное действие комбинации таурина с цинка диаспартатом у крыс с гентамициновой, контраст-индуцированной (триомбраст) и сулемовой нефропатиями. Оно проявлялось в улучшении структуры почек, процессов метаболизма в нефронах и функции органа. Это явилось основанием для представления его в Министерство здравоохранения Республики Беларусь с целью получения разрешения на проведение клинических испытаний при нефропатиях.
Басалай О.Н., Бушма М.И.
2017 г.