У российских онкологов до настоящего времени нет единого взгляда на роль адъювантной терапии меланомы кожи (МК) с неблагоприятным прогнозом. Мнения варьируют от полного отрицания этого метода лечения до неоправданного назначения полихимиотерапии пациентам с низким риском прогрессирования заболевания, перенесшим радикальные хирургические вмешательства.
В действующих регулирующих документах, в частности в приказе Минздравсоцразвития РФ № 828 от 06.12.2006 и методических указаниях Минздрава РФ от 16.07.2001, отсутствуют подробные научно обоснованные рекомендации по проведению адъювантной терапии меланомы кожи, а имеющиеся сведения зачастую не могут быть правильно интерпретированы практическими врачами.
Между тем проблема адъювантной терапии меланомы кожи в России в последнее время стала особенно острой, поскольку на момент установления диагноза в группе пациентов с локально-регионарными стадиями преобладают больные с высоким риском прогрессирования болезни после удаления первичной опухоли и/или метастазов в регионарных лимфоузлах.
В связи с этим Российский экспертный совет по меланоме, созданный при поддержке Международного комитета Всемирной специальной комиссии по изучению меланомы (GMTF — Global Melanoma Task Force) и Евразийской федерации онкологии (EAFO — Eurasian Federation of Oncology), на основании результатов международных исследований и мнения экспертов разработал российские рекомендации по адъювантному лечению меланомы кожи, адресованные как практическим врачам-онкологам, так и организаторам здравоохранения.
Настоящие рекомендации были приняты на заседании Российского экспертного совета по меланоме 25 мая 2011 г. после согласования со всеми специалистами, приглашенными для их разработки. Данный документ носит характер рекомендаций профессионального сообщества и дополняет действующие федеральные и региональные законодательные акты, регламентирующие оказание медицинской помощи онкологическим больным.
Эффективность адъювантной терапии меланомы кожи
На сегодняшний день показано, что существует эффективное адъювантное лечение МК препаратами рекомбинантного интерферона а-2альфа и а-2бета (ИФН-а). Результаты последнего метаанализа 14 международных рандомизированных исследований, проведенного в 2009 г., продемонстрировали снижение относительного риска смерти на 11% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,83—0,96; р = 0,002), а относительного риска прогрессирования заболевания на 18% (95% ДИ 0,77—0,87; р < 0,001) при применении препаратов ИФН-а по сравнению с другими методами лечения и наблюдением.
Результаты нескольких крупных проспективных рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что использование рекомбинантного ИФН-а приводит к статистически значимому увеличению медианы безрецидивного периода у больных меланомой кожи II—III стадий на 9—11 мес. Увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на фоне терапии ИФН-а по сравнению с наблюдением составляет 9—11%.
В отличие от безрецидивной выживаемости влияние рекомбинантного ИФН-а на общую выживаемость больных менее очевидно и подтверждено данными только двух исследований и одного метаанализа, что является основным предметом продолжающихся дискуссий. Между тем целый ряд международных экспертов согласны с тем, что если эффективных методов лечения диссеминированных форм той или иной злокачественной опухоли нет, то увеличение времени до появления метастазов следует рассматривать как успех профилактического лечения. Подробнее рекомендуемые режимы назначения ИФН-а представлены ниже. В рутинной практике (вне рамок клинических исследований) в адъювантном режиме не следует назначать никакие другие препараты, кроме препаратов ИФН-а.
Учитывая вышеизложенное, лечение ИФН-а является единственным вариантом адъювантной терапии, доказавшим свою эффективность в клинических исследованиях. Необходимо информировать пациентов о его преимуществах и потенциальных побочных эффектах. При невозможности назначения ИФН-а (наличие противопоказаний, непереносимость, отказ пациента и др.) следует проводить динамическое наблюдение или предлагать участие в клинических исследованиях, если таковые имеются.
Показания к адъювантной иммунотерапии
Целью адъювантного лечения является снижение риска прогрессирования заболевания и смерти от него. На сегодняшний день риск наступления этих событий чаще всего оценивают с помощью классификации TNM (AJCC/UICC, 6-е издание, 2002 г.), которая включает в себя основные прогностические факторы при МК.
Адъювантное лечение препаратами ИФН-а следует назначать больным меланомой кожи с промежуточным и высоким риском прогрессирования заболевания. Согласно мнению экспертов, основанному на данных клинических исследований, адъювантное лечение после радикальных хирургических вмешательств следует предлагать пациентам МК IIВ—III стадий, т. е. при толщине опухоли по Бреслоу 2,01—4,0 мм с изъязвлением поверхности (ТЗb), или при толщине опухоли по Бреслоу 4,01 мм и более независимо от наличия изъязвления (Т4а—4b), или при поражении регионарных лимфоузлов (согласно классификации AJCC/UICC).
При определении стадии болезни особое внимание следует уделять морфологическим характеристикам. Для назначения лечения абсолютно необходимо знать такие характеристики первичной опухоли, как толщина опухоли по Бреслоу и наличие или отсутствие изъязвления, а при поражении регионарных лимфоузлов — их количество и соотношение опухоли с капсулой лимфоузла. Эксперты сходятся во мнении о том, что все перечисленные характеристики должны быть обязательно указаны в гистологическом заключении.
Адъювантное лечение пациентов, радикально оперированных по поводу отдаленных метастазов меланомы кожи, в настоящее время не разработано. Таким пациентам показано динамическое наблюдение. Им можно предлагать также участие в клинических исследованиях, если таковые имеются.
Кому не показана адъювантная иммунотерапия?
Не рекомендуется проводить адъювантную терапию ИФН-а больным меланомой кожи с благоприятным прогнозом, имеющим низкий риск прогрессирования заболевания (IA, IB, НА стадии). Поскольку иммунотерапия ИФН-а сопряжена с известным риском нежелательных явлений, следует особо выделить группу пациентов, которым она противопоказана. Перед назначением ИФН-а врач должен убедиться, что польза от лечения будет превышать потенциальный риск, связанный с его проведением.
Проанализировав данные литературы, эксперты пришли к выводу, что риск назначения ИФН-а превосходит пользу в следующих случаях (возможны и другие клинические ситуации):
- тяжелая депрессия;
- цирроз печени любой этиологии;
- аутоиммунные болезни;
- выраженная (3—4 ст. по классификации СТСАЕ 3.0) недостаточность функции отдельных органов (сердечная, печеночная, почечная и др.);
- беременность или планируемая беременность;
- псориаз;
- неспособность пациента выполнять назначения врача.
В связи с этим перед назначением адъювантной иммунотерапии эксперты рекомендуют исключить наличие у пациентов перечисленных состояний, при необходимости проконсультировав их у врачей соответствующих специальностей (терапевта, психиатра, дерматолога и т. д.). Следует также учитывать противопоказания к назначению препаратов ИФН-а, указанные производителем в инструкции по применению.
Данные о безопасности и об эффективности адъювантной терапии ИФН-а при меланоме кожи у лиц моложе 18 лет ограничены единичными наблюдениями, поэтому эксперты не рекомендуют назначать ИФН-а данной категории больных.
Рекомендуемые сроки начала и завершения лечения
В большинстве клинических исследований адъювантную терапию начинали в течение 2 мес после хирургического лечения. В связи с этим эксперты рекомендуют начинать адъювантную иммунотерапию не позднее 9 нед после хирургического вмешательства, после полного заживления послеоперационной раны. Эксперты не рекомендуют начинать адъювантное лечение, если после операции прошло более 9 нед.
При удовлетворительной переносимости адъювантной терапии ее максимальная целесообразная длительность составляет 12 мес. В настоящее время у экспертов нет оснований полагать, что более длительное лечение приведет к улучшению клинических результатов.
Рекомендуемые режимы адъювантной иммунотерапии
В рандомизированных исследованиях продемонстрировано улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных меланомой кожи при использовании двух режимов адъювантной терапии ИФН-а. С учетом имеющихся доказательств и мнения экспертов Российский экспертный совет по меланоме рекомендует в рутинной практике (вне рамок клинических исследований) использовать режимы адъювантного лечения меланомы кожи, приведенные в табл. Эти режимы уже были рекомендованы в специальной литературе в России. Поскольку данные об эффективности других режимов назначения ИФН-а отсутствуют, в рутинной практике их использовать не следует.
| Режим | Индукционная фаза | Поддерживающая фаза |
| Высокие дозы | Интерферон a-2b, 20 млн ед/м2 в/в в 1—5-й дни в течение 4 нед | Интерферон a-2b, 10 млн ед/м2 п/к 3 раза в неделю в течение 11 мес |
| Низкие дозы | Интерферон a-2a или a-2b, 3—5 млн ед п/к 3 раза в неделю в течение 12 мес | |
В настоящее время доказательства преимуществ высоких доз ИФН-а перед низкими, полученные в результате их непосредственного сравнения, отсутствуют. Тем не менее у больных меланомой кожи высокого риска прогрессирования статистически значимое увеличение безрецидивной и общей выживаемости продемонстрировал только высокодозный режим. У больных меланомой кожи промежуточного риска прогрессирования препараты ИФН-а в низких дозах статистически значимо увеличивали безрецидивную выживаемость. В одном из исследований было продемонстрировано также увеличение общей выживаемости при применении ИФН-а в низких дозах.
На основании этих данных эксперты рекомендуют выбирать режим адъювантной терапии (высокие или низкие дозы) с учетом риска прогрессирования заболевания: у пациентов с высоким риском прогрессирования (IIС, IIIВ и IIIС стадии) следует применять высокодозный режим, а у пациентов с промежуточным риском прогрессирования (IIВ и IIIА стадия) — низкодозный. При принятии решения следует учитывать также мнение пациента и доступность препаратов ИФН-а для проведения лечения.
Эксперты подчеркивают, что в рандомизированных исследованиях не было показано преимуществ прерывистых режимов назначения ИФН-а, поэтому их не следует использовать в рутинной практике.
Выбор препаратов для адъювантной иммунотерапии
При выборе препарата рекомбинантного ИФН-а следует руководствоваться инструкцией по его применению и способом введения, зарегистрированным на территории РФ. Практически все препараты ИФН-а разрешены для подкожного введения, и у экспертов нет оснований высказывать предпочтения тому или иному препарату, зарегистрированному для применения при меланоме кожи. Для внутривенного введения на территории РФ зарегистрировано лишь несколько препаратов, среди которых в международных исследованиях изучался только Интрон А® («Merk&Со, Inc.»).
Особое внимание эксперты обращают на недопустимость применения индукторов эндогенных интерферонов вместо препаратов рекомбинантного ИФН-а. Научных данных о клинической эффективности и безопасности назначения индукторов эндогенных интерферонов в адъювантном режиме при МК до сих пор нет. Эксперты также обращают внимание на недопустимость использования других интерферонов (бета и гамма) в качестве альтернативы ИФН-а при проведении адъювантного лечения меланомы кожи. Имеющиеся на сегодняшний день данные клинических исследований свидетельствуют об отсутствии эффективности интерферона у в рамках адъювантной терапии меланомы кожи.
Место химиотерапии в адъювантном лечении меланомы кожи
По данным многочисленных международных исследований, адъювантная химиотерапия после радикального хирургического лечения меланомы кожи IIВ—III стадий не приносит пользы. На основании этого эксперты не рекомендуют использовать химиотерапию для адъювантного лечения меланомы кожи в рутинной практике.
Побочные эффекты и способы снижения токсичности при проведении адъювантной терапии интерфероном альфа в высоких дозах
Профиль токсичности ИФН-а хорошо изучен. Он включает общие реакции, в том числе гриппоподобный синдром, гематологическую токсичность, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, депрессию, дерматологические реакции и др. Частота и тяжесть побочных эффектов зависят от дозы препарата, длительности лечения, индивидуальной переносимости, сопутствующих заболеваний и др.
По данным различных исследований, при использовании высокодозного режима адъювантной терапии необходимость снижения дозы возникала у 28—52% больных, 10—26% пациентов прекращали лечение в связи с токсичностью. При назначении низкодозного режима лечение прекращали приблизительно 13—15% больных.
Опыт проведения адъювантной терапии ИФН-а в высоких дозах позволил разработать рекомендации по ведению пациентов и редукции доз ИФН-а. Рекомендации по редукции доз ИФН-а при использовании низкодозного режима не разработаны. При повторных эпизодах негематологической токсичности 3—4 ст. (в особенности депрессии) и гематологической токсичности 4 ст. (СТСАЕ 3.0), которые не разрешаются в течение 2 нед после отмены препарата, представляется целесообразным прекращение адъювантной терапии ИФН-а в низких дозах.
Контроль показателей иммунитета
В настоящее время убедительных данных о том, что контроль показателей иммунитета может предсказать эффект адъювантного лечения меланомы кожи, нет. Результаты таких исследований, если они были проведены, не следует принимать во внимание при назначении или отмене адъювантной иммунотерапии.
коллектив авторов
2011 г.