Своевременность и эффективность оказания скорой медицинской помощи оказывают решающее влияние на исход заболевания, поэтому концепция «золотого часа» имеет принципиальное значение для догоспитального этапа.
Сложность оказания помощи на этом этапе обусловлена тяжестью состояния больных, лимитом времени для оказания помощи, ограниченной возможностью применения диагностических методов, небольшим набором имеющихся на оснащении фармакологических препаратов. Вместе с тем в этот период часто развиваются необратимые изменения, которые часто не удается устранить при дальнейшем лечении в стационаре.
Более того, прерывистость, отсутствие преемственности медико-тактических мероприятий, недостаточная эффективность существующих препаратов и отсутствие в укладке врача скорой помощи средств, способных увеличить период необратимости за время транспортировки больного в стационар, являются узловыми положениями, которые определило Правительство РФ для реорганизации медицины догоспитального этапа в национальном проекте «Здоровье».
В настоящем обзоре рассмотрена группа антигипоксантов, которые, на наш взгляд, отвечают нуждам догоспитального этапа.
Антигипоксанты (цитопротекторы)
Цитопротекция — это своевременные и направленные воздействия на системный и локальный уровни повреждения (церебральный, кардиальный, печеночный и т. д.), вызванные факторами патогенеза заболевания, с целью предотвратить необратимые изменения функциональных систем.
В основе фармакологического механизма действия цитопротекторов любого рода должны лежать принципы антигипоксической защиты клеточного кластера, а цитопротекторы должны обладать свойствами антигипоксантов.
Основные требования для соединений, оказывающих противогипоксическое (противоишемическое) и цитопротекторное действие:
- поддерживать (стимулировать и «растормаживать») гликолиз;
- активировать сопряженные с гликолизом энергетические пути обмена веществ;
- снижать лактат-ацидоз и нефосфорилирующие виды окисления (т. е. свободно-радикальное окисление);
- снижать кислородный запрос клеток и тканей, увеличивать КПД тканевого дыхания;
- сохранять химические синтезы РНК.
В настоящее время к антигипоксантам относят большое количество соединений, таких как триметазидин, милдронат, L-карнитин, креатин-фосфат, мексидол, убихинон, цитохром С и т. д. Частота их применения в современной практике достигла уровня потребления НПВС. Инструкции к применению антигипоксантов подчеркивают их антигипоксический механизм действия в качестве основного.
Однако многие из указанных препаратов не могут оказывать достаточного противогипоксического действия, необходимого в ургентной ситуации, из-за особенностей механизма их действия или отсутствия лекарственной формы для их парентерального введения.
Гипоксия представляет собой совокупность дисбалансов, которые возникают:
- в энергетическом обмене веществ (проявляется дефицитом энергии, ацидозом, лактат-ацидозом);
- в композиции клеточных мембран (проявляется образованием гидроперекисей липидов, белков мембран, разрывами нуклеиновых кислот ядрышка);
- в рецепторных механизмах мембран клеток (проявляется потерей кальциевого гомеостаза, эксайтотоксичностью и дефицитом трофотропной регуляции);
- в цитокиновом равновесии (проявляется увеличение концентраций провоспалительных цитокинов и развитием воспаления на границе повреждения);
- в равновесии химических синтезов про- и антиапоптозных белков (проявляется гибелью клеток).
Противогипоксические средства должны быть частью многокомпонентной терапии, составляющие которой действуют на основные типы дисбалансов, возникающих при гипоксии. Анализ дисбалансов, возникающих при гипоксии, позволяет заключить, что современный противогипоксический цитопротектор, в идеальном варианте, должен:
- поддерживать реакции гликолиза и цикла Кребса;
- снижать интенсивность оксидативного стресса;
- блокировать адгезивно-воспалительные реакции;
- препятствовать транскрипции патологических белков;
- устранять эксайтотоксичность (или избыток эрготропных влияний).
Классификация цитопротекторов
- Сукцинаты, усиливающие производительность гликолиза — сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие вещества (реамберин, цитофлавин, мексидол, мафусол, натрия оксибутират).
- Препараты других групп, усиливающие производительность гликолиза (гутимин, амтизол, изотиобарбамин).
- Стимуляторы гликолиза и ко-трансмиссии в трофотропных системах (актовегин, церебролизин).
- Вещества, действующие на холинергические системы головного мозга, и холинотропные вещества, действующие на липидергические системы биологических мембран (глиатилин, цитихолин, галантамин).
- Пептидергические средства (семакс, церебролизин, кортексин, актовегин).
- Вещества, протезирующие редокс-системы и нативные комплексы дыхательной цепи (олифен, цитохром С, убихинон, идебенон).
- Вещества, протезирующие макроэргические компоненты клеток (креатинфосфат, АТФ).
- Ингибиторы окисления жирных кислот, стимулирующие гликолиз косвенным путем (триметазидин, милдронат, этомоксир, пергек- селин, ранолазин, левокарнитин, милдронат).
- Перспективные цитопротекторы, действующие на малоизученные рецепторные системы.
Перспективные цитопротекторы
- Вещества, действующие на глютаматергические системы:
Пресинаптические блокаторы метаболотропных рецепторов:
- блокаторы входа натрия: ламотриджин, лубилюзол, рилюзол, лифаризин;
- блокаторы входа кальция: зиконотид, нимодипин;
- блокаторы обратного транспорта глютамата: дексаметазон;
- высвобождающие из пресинаптических мембран: налмефен.
Постсинаптические (конкурентные) блокаторы метаболотропных рецепторов:
- дизоцилпин, аптиганел (высокоаффинные);
- мемантин, селфотел, d-CPP (низкоаффинные).
Неконкурентные (аллостерические) антагонисты метаболотропных рецепторов:
- глицин/ГАМК-А-миметики: ремацемид, фелбамат, ифепронидил,элипродил, нимедрин, соли магния и цинка.
Блокаторы АМРА-ергических систем:
- УМ90К; блокаторы каинатергических систем:
- УМ2081; блокаторы вольтаж-контролируемых глютаматных рецепторов: NS7; FR183998.
Разносистемные антагонисты глютаматных рецепторов:
- холинотропные (глиатилин, цитихолин),
- пуринотропные (рибоксин),
- ГАМК-А- тропные (натрия оксибутират),
- пептидергиче- ские (семакс, церебролизин, кортексин),
- эстрогенергические (эстрадиол),
- Д-2 дофаминергические,
- кальцийневринергические и т. д.
- Вещества, действующие на эндотелинергические системы и их рецепторы: ЕТа, ЕТв (Л-лизина эсцинат).
- Вещества, действующие на липидергические системы клеточных мембран: цитихолин.
- Вещества, действующие на адгезивные молекулы в зоне ишемического поражения: моноклональные антитела к селектинам, интегринам, семействам VICAM и ICAM и т. д., натализумаб, эпифибатид.
- Вещества, действующие на рецепторы внутриядерных каспаз: NFKB, этанерсепт, адалимумаб.
Из представленной классификации видно, что подавляющее большинство препаратов преимущественно действуют на тот или иной дисбаланс гипоксии и многие соединения непригодны для ургентной практики.
Исключение составляют инфузионные растворы, представленные фумаратами (мафусол), сукцинатами (реамберин), препаратами комбинированных сукцинатов (цитофлавин, мексидол), которые способны одновременно оказывать метаболотропное, синаптотропное и антиоксидативное действия, а также являются пептидергическими средствами, влияющими на гликолиз и нейротрансмиссию (актовегин, церебролизин, кортексин, семакс).
Препараты на основе янтарной кислоты
Реамберин был одним из первых сукцинатов, использующихся на догоспитальном этапе (по 400 мл) и в ОРИТ (до 1200 мл/сут). Реамберин также может применяться для гемодилюции, детоксикации, восполнения гиповолемии, усиления диуреза и т. д.
Клинические и постклинические исследования этого препарата определили его место среди инфузионных сред и четко показали полифункциональность его действия, выходящую за пределы противогипоксических эффектов янтарной кислоты.
По «профилю» фармакологической активности реамберин относят к средствам противогипоксической, антиоксидантной, мембранопротектороной и дезинтоксикационной терапии. По совокупности характеристик этот препарат был рекомендован к применению на догоспитальном этапе при критических состояниях.
Мафусол содержит натрия фумарат (вместо сукцината) и относится к инфузионным антигипоксантам. Фумарат способен трансформироваться в сукцинат, что является особенностью биотрансформации субстратов дикарбоновой части цикла Кребса в условиях выраженной гипоксии. При этом возникают энергетические условия для восстановительного карбоксилирования пирувата с превращением его в малат, а не в лактат.
Вероятно, утилизация фумаровой кислоты происходит более медленно, чем янтарной. Так, при назначении мафусола в дозе ЕД50 1,0 л зарегистрированы отек головного мозга и перегрузка левого желудочка, что возможно связано со скоростью или объемом введения препарата.
К тому же мафусол является сукцинатобразующим средством — для его биотрансформации необходимо время. На сегодня последовательность комбинированного применения мафусола и реамберина не изучена, хотя их сочетание представляется привлекательным из-за возможности реализации потенциалов фумаровой и янтарной кислот.
Цитофлавин содержит две дегидрогеназы, сукцинат, рибоксин и их внутриклеточный переносчик. У него максимальное количество точек приложения в промежуточном обмене.
Действие цитофлавина в дозах 0,14 и 0,28 мл/кг (в составе инфузионной терапии) может влиять на метаболический, оксидативный, медиаторный и, частично, воспалительный гипоксический дисбаланс. Также он обеспечивает первичную и вторичную цитопротекцию (ответная реакция при стимуляции пуринергических систем головного мозга развивается в течение нескольких минут).
Клиническая эффективность цитофлавина в виде регресса общемозговых нарушений, восстановления двигательных и сенсорных функций значимо превысила таковую в контрольной группе, что позволило рекомендовать его применение не только в стационаре, но и на догоспитальном этапе.
Базовые свойства сукцинатов и эффективность их действия в догоспитальный период оказания помощи определяют три важных обстоятельства; совместимость сукцинатов с другими средствами; последовательность их назначения с препаратами других групп и режим (скорость) введения выбранной комбинации.
Мексидол содержит янтарную кислоту и эмоксипин, оказывающий самостоятельное антиоксидантное действие, однако он не предназначен для инфузионной терапии и в острой ситуации может использоваться только совместно с носителем (например, растворами глюкозы, Рингера или реамберина).
Антиоксидантное действие мексидола проявляется быстро, однако сила его противогипоксического деххствия в дозе 0,14 мл/кг недостаточна по сравнению, например, с цитофлавином (в пересчете на эквиобъемное содержание сукцината). В составе мексидола его примерно в 20 раз меньше.
Таким образом, особенностью мексидола (от 100 до 1000 мг/сут) является приоритет антиоксидантного действия, однако на другие дисбалансы гипоксии он влияния не оказывает.
Глиатилин — прямой агонист М- и Н-холинергических систем, предшественник синтеза ацетилхолина, основного трофотропного медиатора организма человека. Об этом препарате уже многое известно, он широко применяется, в том числе на догоспитальном этапе, и прочно завоевал свою нишу.
Глубинные свойства глиатилина (регуляция иммунопоэза, электролитного обмена, КОС ит. д.) обеспечиваются в большей мере М-рецепторами, которые являются метаболотропными и осуществляют свое действие через Gi-белки. Преобладание М-рецепторов в головном мозге обусловливает нейротрофическое действие препарата, в частности, его способность активировать факторы роста нервной ткани ERK/MAP.
Глиатилин может применяться в изолированном виде, однако для полной реализации его действия необходим гликолиз, а именно, переход ПВК в ацетил-КоА, где и протекает синтез ацетилхолина. Следовательно, назначение стимулятора гликолиза должно предшествовать назначению глиатилина. Эту роль может выполнять цитофлавин, или, в крайнем случае, рибоксин. Глиатилин может усиливать действие актовегина и церебролизина.
Для пролонгирования действия реамберина, цитофлавина и глиатилина необходимы дополнительные субстраты, в том числе глюкоза, инозин, оротат калия, а также аланин, холин, аминокислоты и пептиды. Первые два имеются в сумке врача догоспитального этапа, а донатором аланина и, особенно, диаминокислот, могут служить пептидергические средства, такие как актовегин и церебролизин.
Актовегин оказывает метаболотропное и рецепторотропное действие на компоненты клеточного кластера, оба эффекта осуществляются за счет предшественников синтеза аутокоидов, входящих в состав препарата. Особую роль играют таурин, глицин и аденозин, которые самостоятельно выполняют функции нейротрансмиттеров, противодействующих эксайтотоксичности.
При назначении актовегина транспорт глюкозы в клетки обеспечивается негексокиназным путем, что не требует ее дополнительного введения. Можно сказать, что актовегин играет роль «метаболической подстилки» для раскрытия действия прямых конкурентных агонистов трофотропных систем (холин-, пурин-, пептидергических и других препаратов, действующих через Gi-белки, таких как лазартан, блокаторы АПФ, соли оротовой кислоты и т. д.).
Широта терапевтического действия актовегина очень велика, что позволяет использовать его большие дозы (до 2000 мг внутривенно и выше), а токсичность незначительна. Силу действия препарата можно увеличить путем совместного назначения с цитофлавином, стимуляторами пируватдекарбоксилазы и ионами магния.
Церебролизин — препарат, выдержавший испытание временем. Современное понимание рецепторотропной и метаболической регуляции функциональных систем позволяет по-новому оценивать его действие.
Метаболический компонент в действии церебролизина тесно связан с медиаторным и антиапоптозным. Этот препарат стабилизирует уровень триптофана (естественного антагониста глютаматных ионотропных рецепторов) в головном мозге и в печени путем блокады синтетаз, образующих кинурениновую кислоту, за счет чего стимулирует активность нейротрофинов дофамин- и холинергических нейронов через рецепторы Trk-A и Trk-B соответственно, изменяет параметры аутоиммунного ответа при апоптозе, блокируя рецепторы Fas-L-лигандов (CD178) цитотоксических Т-лимфоцитов и повышая уровень Fas.
Антиоксидантное действие препарата осуществляется не только в клетке, но также и в матриксе. Он повышает активность металлотионеина-1 и, как следствие, блокирует ряд каспаз, сохраняя структуру микротубулярного кислого протеина 2 (МАР2).
Это означает, что он может использоваться для первичной нейроцитопротекции, о чем свидетельствуют фундаментальные работы Е. И. Гусева (2006), В. И. Скворцовой (2006) и других исследователей. Действие церебролизина является дозозависимым; оптимальная доза 20 мл/сут, эффективная — 50 мл/сут.
Силу действия церебролизина (регресс не только моторной, но и сенсорной симптоматики) можно увеличить путем последовательной комбинации с метацином и глиатилином на фоне «глюкозной» нагрузки.
Подобный подход представлен также в исследованиях, проведенных у пациентов с ЧМТ, и согласуется с правилами Melmon и Morelli о «базовых и корригирующих препаратах» в клинической фармакологии.
Цитофлавин, актовегин, глиатилин и, в идеале, церебролизин могут и должны использоваться на догоспитальном этапе в практике неврологических бригад скорой помощи, поскольку разумные комбинации перечисленных веществ, определенная последовательность и скорость их введения уменьшают повреждение тканей при гипоксии и позволяют расширить границы «терапевтического окна».
Цитохром С, убихинон и креатинфосфат являются веществами, содержащими естественные метаболиты организма человека. Первые два — это компоненты дыхательной цепи, а креатинфосфат — «дежурный» источник энергии, стабилизирующий пул АТФ в случае остро развивающейся катастрофы.
Однако для обеспечения действия цитохрома и убихинона необходимо поступление фосфорилированных углеводов в митохондрии, иначе их действие будет незначительным. Эти препараты следует назначать после гемодилюции, проведенной с растворами глюкозы, и стабилизации состояния больного.
К сожалению, креатинфосфат в анаэробных условиях очень быстро катализируется креатинкиназой. Это требует либо постоянного введения препарата, либо разработки фармакогенеза его комбинации с другими средствами.
Новое зарегистрированное в России вещество цитихолин в некотором роде является уникальным. Это «стабилизатор» цикла Кеннеди, который гомеостазирует липидный компонент структуры мембран клеток и тем самым сохраняет их композицию. Однако опыт его применения пока невелик.
Что касается блокаторов Р-окисления жирных кислот, на наш взгляд, они пригодны для применения у пациентов, которые не требуют экстренного «фармакологического протезирования» функций обмена веществ.
Милдронат, триметазидин, L-карнитин и другие средства являются опосредованными стимуляторами гликолиза за счет ингибирования Р-окисления жирных кислот. Они снижают накопление метаболитов этих кислот в митохондриях и таким образом растормаживают гликолиз. Однако это действие многоступенчатое и опосредованное. Сила действия этих веществ в условиях гипоксии, ишемии и централизации кровообращения является недостаточной.
Заключение
Представленный анализ механизмов действия некоторых противогипоксических средств дает представление о том, что введение антигипоксантов в перечень средств догоспитального этапа является необходимым дополнением, позволяющим отсрочить необратимые изменения при остро протекающих заболеваниях, по крайней мере, ишемическом инсульте и ЧМТ.
В сумке парамедика, работающего в США, имеется более 50 наименований различных веществ, позволяющих оказывать своевременную помощь больным, в то время как врачи догоспитального этапа в России лишены многих эффективных препаратов.
Необходима не только организационная, но и просветительная работа, и в этом большую роль должны сыграть кафедры неотложной медицины, по крайней мере, для того чтобы не допустить потери, как это случилось с гутимином, амтизолом, аминостигмином и другими отечественными разработками.
В. В. Афанасьев, И. Ю. Лукьянова, С. А. Румянцева, С. А. Климанцев, В. А. Михайлович, Е. В. Силина, Т. Н. Саватеева-Любимова, А. В. Саватеев, А. В. Соколов, А. В. Афанасьев
2009 г.