Лечение больных с кровоточащими язвами желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) до сих пор является одной из сложных проблем в ургентной медицине. Результаты лечения язвенных гастродуоденальных кровотечений еще весьма далеки от желаемого уровня, а вопросы этиопатогенеза язвенного кровотечения и его рецидива, диагностики и рационального лечения геморрагии остаются одними из самых обсуждаемых.
Среди причин кровотечения из желудка и ДПК острые эрозии и язвы составляют от 10 до 30%, вероятность развития кровотечения достигает 75%. Общая летальность при осложненных острых стрессовых язвах желудка и ДПК остается чрезвычайно высокой, достигая 80%. Число больных с острыми эрозиями и язвами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) продолжает увеличиваться. Высокая частота кровоточащих острых язв (ОЯ) и высокая летальность при этом осложнении объясняются тем, что они зачастую протекают на фоне основного заболевания и тяжелого состояния больного.
К 30-м годам XX столетия были установлены основные клинические состояния, с которыми связано образование ОЯ: термическая и механическая травмы, неврологические нарушения, хирургические вмешательства и сепсис. Первоначально все эти разновидности ОЯ ЖКТ рассматривались отдельно. Лишь благодаря исследованиям Г. Селье была установлена патогенетическая общность этих язв. Однако до сих пор такие термины, как “язвы Курлинга”, “язвы Кушинга” нередко используются.
По утверждению I. Guldvog, выделяют 4 группы острых поражений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта:
- Истинные острые эрозии и язвы, развивающиеся после массивных операций или при тяжелой сочетанной травме, шоке, почечной, печеночной или легочной недостаточности.
- Язвы Curling, появлиющиеся у больных с распространенными ожогами.
- Язвы Cushing, формирующиеся при повреждении головного мозга или после нейрохирургических операций.
- Медикаментозные изъязвления, возникающие после применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и алкоголя.
По общему мнению исследователей, ОЯ развиваются вследствие выраженной гипоксии желудочной стенки, резкого снижения продукции факторов защиты и общего репаративного потенциала на фоне декомпенсации основного соматического заболевания. Для них характерны множественные поражения стенки желудка и ДПК, прогрессирующие по площади деструкция слизистой, а также склонность к кровотечению.
Стрессовые эрозии и язвы верхних отделов ЖКТ являются последовательными стадиями единого патологического процесса. Различия между ними определяются, в основном, степенью повреждения слизистой оболочки, что обусловило появление еще одного термина для их описания — “стресс-зависимое поражение слизистой оболочки”, которое включает последовательность состояний от поверхностных повреждений до стрессовых язв. В отечественной литературе более часто встречается термин “стресс-язвы”, который объединяет все острые изъязвления, возникающие при тяжелых патологических процессах, приводящих организм человека в стрессовое состояние.
Под гастродуоденальными эрозиями понимают дефекты слизистой оболочки, не выходящие за пределы ее собственной мышечной пластинки, образующиеся в очагах поверхностного некроза и заживающие без образования соединительнотканного рубца.
В отличие от них ОЯ характеризуется распространением некробиотического процесса в глубину стенки органа, поэтому дно их образовано мышечным слоем, а иногда и серозной оболочкой. Дно ОЯ, как правило, покрыто фибрином, некротическими массами или сгустком крови, нередко виден аррозированный сосуд с тромбом. Диаметр язвы составляет 2—3 мм и более. Вокруг ОЯ нет периульцерозного воспалительного вала, встречающегося при хронических язвах, которые являются морфологическим субстратом язвенной болезни (ЯБ).
Острые изъязвления слизистой оболочки желудка и ДПК могут возникнуть в любом периоде жизни человека, как у новорожденных, так и у лиц старческого возраста.
Существует множество теорий, которые так или иначе объясняют механизм возникновения острых гастродуоденальных язв: пептическая, сосудистая, гормональная, нейрогенная, инфекционно-воспалительная, иммунодефицита и другие, что в целом свидетельствует об отсутствии четкого представления о патогенезе этого заболевания. Однако анализ этих теорий показывает, что очень многие механизмы ульцерогенеза, на которые они опираются, очень тесно взаимосвязаны между собой.
Общепризнано, что острые поражения слизистой возникают вследствие нарушения баланса между факторами агрессии и защиты, основными из которых являются продукция соляной кислоты, пепсина и кровоснабжение слизистой оболочки. Основными факторами, играющими роль в развитии стрессовых повреждений желудка (СПЖ), являются повышенная секреция кислоты, ишемия слизистой (вследствие гипоперфузии) и дуоденогастральный рефлюкс.
Результат действия факторов агрессии определяется степенью нарушения резистентности слизистой органов ЖКТ. По мнению А.П. Михайлова и соавт., в настоящее время выделяют 4 защитных барьера слизистой оболочки.
- Первый — предэпителиальный связан с механическим и обволакивающим действием слизистого секрета, а также с нейтрализующим действием тонкого водного слоя и слоя бикарбонатных ионов. Слизистый секрет на каждом уровне ЖКТ содержит специфические защитные компоненты: ферменты, лизоцим, иммуноглобулин А и др. Слой прикрепленной слизи является достаточно стабильной субстанцией и существует 30—120 мин. По данным L. Laine и соавт., слизистый протекторный барьер имеет свои специфические линии защиты.
- Второй защитный барьер — структурный эпителиальный — представлен клеточными мембранами и межклеточной соединительной тканью.
- Третий уровень защиты слизистой — функциональный эпителиальный — находится в зависимости от буферной системы, транспорта ионов, активности ферментов лизосом клеток, простагландинового механизма, процессов пролиферации и дифференциации клеток.
- Четвертый — постэпителиальный связан с состоянием соединительнотканных элементов подслизистого слоя, особенно с тучными клетками, которые, выделяя гистамин в ответ на агрессию, способны изменять кровоток и кислотно-щелочное состояние, а также стимулируют активность макрофагов и процессы фагоцитоза.
Пептическая теория объясняет образование ОЯ и эрозий верхних отделов ЖКТ нарушением биологического равновесия между факторами агрессии и защиты слизистой оболочки. По данным ряда авторов, некоторые заболевания, травмы, термические поражения, а также обширные хирургические вмешательства, с одной стороны, вызывают гиперацидное состояние в желудке, а с другой — снижают эффективность многих защитных механизмов (в частности, нарушается нейтрализующая способность внутренней среды желудка, изменяется уровень содержания иммуноглобулина А и др.).
С помощью исследований внутрижелудочного протеолиза до операции и в послеоперационном периоде установлена прямая связь между повышением кислотообразующей функции желудка и протеолитической активностью желудочного сока. Сохраненный протеолиз в сочетании с трофическими нарушениями слизистой оболочки гастродуоденальной области ЖКТ является основным патогенетическим звеном образования острой эрозии и язвы при разнообразных поражениях, гнойно-септических осложнениях и истощении компенсаторных механизмов.
Интересен тот факт, что продукция свободной соляной кислоты в раннем послеоперационном периоде повышена даже в тех случаях, когда накануне операции выявлялась ахлоргидрия. В первые сутки после травматичных оперативных вмешательств на органах брюшной полости в теле желудка рН составляет 1 и ниже в 87% наблюдений, а в антральном отделе — 2,1—2,7. Понижение уровня рН в желудке в послеоперационном периоде менее 1,4 приводит к нарушению функции слизисто-бикарбонатного барьера, который при такой кислотности перестает выполнять защитную функцию, провоцируя образование острых кровоточащих изъязвлений слизистой оболочки.
Гиперацидное состояние обнаруживается в течение 1—3 сут, после чего при благоприятном течении послеоперационного периода уровень рН быстро повышается и достигает предоперационного значения. При этих же благоприятных условиях через 10—14 дней происходит восстановление слизистой желудка, эрозии исчезают. Однако у некоторых больных они сохраняются до 25 дней и нередко осложняются кровотечением. При этом наибольшее повышение протеолитической активности регистрируется в области дна желудка — в месте, наиболее часто подверженном эрозивно-язвенному процессу.
Желудочная слизь, вырабатываемая добавочными клетками СОЖ, представляет собой сложную динамическую систему коллоидных растворов. В ее состав входят гликопротеиды, которые могут быть нейтральными и кислыми. К последним относят сульфогликопротеиды и сиаломцины. Из сиаловых кислот наиболее важная N-ацетилнейроминовая, обеспечивающая способность желудочной слизи образовывать водонерастворимое вискозное покрытие слизистой желудка. Эта гелеобразная прослойка способствует формированию бикарбонатной “выстилки” между слизистым слоем и нижележащими клетками.
При эрозивном поражении гастродуоденальной зоны выявлено снижение протекторной способности слизистого геля, а нарушение его целостности вследствие уменьшения синтеза простагландинов, характерного для стресса действия НПВП, создает условия для диффузии соляной кислоты в слизистую оболочку и воздействия на субмукозную микроциркуляцию, что способствует образованию стрессовых язв. Отмечено, что при неблагоприятных условиях слизисто-бикарбонатный барьер разрушается в течение нескольких минут: происходит гибель клеток эпителия, возникают отек и кровоизлияния в собственном слое СОЖ.
Кислотопродуцирующая функция желудка регулируется сложной системой нейроэндокринных механизмов. Вырабатывающие соляную кислоту обкладочные клетки находятся под постоянным влиянием нейро- и эндокринных факторов, стимулирующих либо угнетающих процесс образования соляной кислоты. Такие активные вещества, как гастрин и ацетилхолин, могут служить важными реализаторами нейро- и эндокринного воздействия. Нейрокринная регуляция в пищевом (нейрорефлекторная фаза) и в непищевом периоде осуществляется через нервные клетки и синаптические связи, а стимулирующее действие на обкладочные клетки при этом передается по стволам блуждающего нерва.
Реализация эндокринного механизма регуляции происходит через прямое химическое и механическое раздражение рецепторного аппарата слизистой желудка, стимулирующего усиленную выработку гастрина (нейрогуморальная фаза), который уже гуморальным путем воздействует на обкладочные клетки. Во время кишечной фазы сами продукты пищеварения (пептиды и аминокислоты) могут являться активными стимуляторами кислотообразования.
Исследованиями Ю.М. Стойко и соавт. доказано, что в механизме образования ОЯ принимает участие интрамуральный нервный аппарат желудка. При стрессе происходит активация одновременно симпатического и парасимпатического отдела вегетативной нервной системы. Выделяющиеся при этом медиаторы ацетилхолин и норадреналин действуют на соответствующие рецепторы клеток-мишеней, что в свою очередь приводит и к гиперпродукции соляной кислоты.
Возможная колонизация СОЖ Helicobacter pylori, вызывающая G-клеточную гиперплазию или без нее, также способствует гиперсекреции соляной кислоты.
Доказано, что стресс (хирургический, состояние организма при интраабдоминальной инфекции и др.) ведет к высвобождению гистамина, увеличивая тем самым кислотность в желудке и приводя к образованию стрессовой язвы.
Роль свободной соляной кислоты в образовании острых изъязвлений слизистой подтверждается результатами прицельной рН-метрии, при проведении которой у краев язв обнаруживается более кислая среда, чем в соседних интактных участках слизистой оболочки. Кроме того, по данным этих же авторов, у большинства наблюдаемых ими больных наиболее частой локализацией ОЯ и эрозий в желудке была задняя стенка тела и антрального отдела. Это, по их мнению, может быть связано с повышенной кислотопродукцией вагусного генеза, при которой в ночное время суток отмечается повышенный уровень секреции соляной кислоты. В это время тяжелобольные и пострадавшие, а также пациенты в раннем послеоперационном периоде, как правило, находятся в горизонтальном положении на спине, и тем самым контакт гиперацидного сока со слизистой задней стенки желудка оказывается более продолжительным.
Агрессивное воздействие кислотно-пептического фактора на слизистую ДПК и желудка резко повышается под действием желчи, которая попадает в просвет желудка через зияющий пилорический жом при хроническом нарушении дуоденальной проходимости, повышении внутриполостного давления в кишечнике при явлениях пареза, перитоните, в результате оперативных вмешательств, связанных с разрушением привратника (различные варианты пилоропластики). Это вызывает вначале функциональные, а затем и органические поражения органов.
ОЯ возникают на фоне дисфункции пилорического жома и выраженного дуоденогастрального рефлюкса, по данным А.А. Курыгина и О.Н. Скрябина, в 80% наблюдений. По мнению В.С. Волкова и соавт., эрозии желудка сочетаются с дуоденогастральным рефлюксом в 22,9—85,0% случаев. Кроме того, соли желчных кислот, поступающие в желудок даже в малых концентрациях, нарушают секрецию бикарбоната, понижают вязкость и эластичность слизистого геля, снижают градиент рН и могут вызвать нарушение целостности клеток поверхностного эпителия в антральном отделе желудка. В то же время лизолецитин отличается высокой степенью токсичности для клеточных мембран эпителиальных клеток.
По данным В.А. Кубышкина и К.В. Шишина, исследование моторной активности желудка у больных после операций на органах брюшной полости показывает, что в 1-е сутки после операции моторика желудка отсутствует у всех больных. На 2-е сутки появляются волны низкой амплитуды с частотой 3 сокращения в минуту, которые не обеспечивают адекватной эвакуации из желудка. На 3-и сутки появляется периодическая моторная активность, однако амплитуда волн сокращения не достигает уровня предоперационной. Клинически у больных определяется перистальтика кишечника и отхождение газов. К 4—5-м суткам при неосложненном течении послеоперационного периода эвакуаторная функция желудка восстанавливается.
Проведенные исследования показывают, что в ближайшем послеоперационном периоде повышение кислотопродукции происходит на фоне угнетения моторики желудка. Нарушение эвакуации кислого желудочного содержимого, которая зависит от перистальтической активности, приводит к длительному воздействию кислотно-пептического фактора на СОЖ, что в совокупности с другими причинами значительно повышает риск образования язвы.
При благоприятных условиях течения лечебного процесса, в случае восстановления тонуса пилорического жома и нормализации моторной функции желудка, воспаление слизистой верхнего отдела ЖКТ уменьшается и наступает заживление образовавшихся острых эрозий и язв.
Собственно механизм агрессии кислотно-пептического фактора связан с обратной диффузией ионов водорода в стенку органа при их подпороговой концентрации и нарушением барьерной функции слизистой оболочки. Поврежденные при этом тучные клетки подслизистого слоя выделяют гистамин, который вызывает усугубляющую ситуацию вазоконстрикцию, гипоксию и воспалительную реакцию. Освобождающиеся тканевые кинины усиливают процесс воспаления, который переходит на стенки сосудов слизисто-подслизистого слоя, и вызывают образование острых изъязвлений. При остром повреждении слизистой оболочки в зоне, лишенной слизисто-эпителиального барьера, формируется “шапочка” из фибрина и слизи. При благоприятных условиях зона острого эрозивного язвенного дефекта эпителизируется путем наползания фовеолярного эпителия под слизисто-фибриновую “шапочку” в течение 15—30 мин.
Многие исследователи считают, что агрессивное действие соляной кислоты и пепсина является ведущим фактором в развитии ОЯ. По данным А.Ю. Котаева, ОЯ, возникающие после повреждения головного мозга или нейрохирургических операций, характеризуются гипергастринемией, которая сопровождается повышенной секрецией соляной кислоты. Однако острые поражения слизистой оболочки могут развиваться и при пониженной кислотопродукции: даже небольшое количество соляной кислоты может приводить к повреждению слизистой вследствие значительного угнетения факторов защиты. По мнению автора, при возникновении кровотечения из ОЯ свободная соляная кислота и пепсин ингибируют процесс тромбообразования и вызывают лизис уже образовавшихся тромбов.
Кроме того, доказано участие послеоперационного пареза желудка как фактора, способствующего застою агрессивного желудочного содержимого у больных и, как следствие, их длительному контакту с восприимчивой слизистой. Некоторые исследователи видят одну из возможных причин образования вторичных язв желудка в гастростазе неязвенной этиологии.
Таким образом, в условиях гипо- и атонии желудка и кишечника нарушается эвакуация соляной кислоты, происходит избыточное ее накопление в желудке, и застойное содержимое, имеющее гиперацидную реакцию, при отсутствии энтерального питания является агрессивным повреждающим фактором для слизистой желудка и ДПК. Если исходный уровень кислотности желудочного сока до момента травмы, хирургического вмешательства и т. д. был повышен, а также имеет место дуоденогастральный рефлюкс, то у такого пациента риск образования ОЯ очень высок. Гипо- и атония желудка и желчевыводящих путей приводят к забросу желчи в желудок, что является вторым агрессивным фактором для слизистой желудка. У пациентов с исходной дискинезией желчевыводящих путей на фоне пареза кишечника риск возникновения изъязвлений также повышается, а сочетание этих механизмов, по утверждению А.С. Ермолова и соавт., еще больше повышает вероятность образования ОЯ.
Существует мнение, что реакция СОЖ на кислоту зависит в большей мере не от количества соляной кислоты, а от состояния защитной системы слизистой, ее проницаемости, кровоснабжения, секреторного механизма, состояния буферных систем. При этом сохранение любого из этих механизмов в рамках нормального диапазона может обеспечить защиту целостности слизистой желудка и повысить ее резистентность к действию соляной кислоты.
При стрессовых язвах гомеостаз СОЖ нарушается, подавляются клеточные механизмы защиты от повышенной кислотности. Работа клеточных механизмов защиты обеспечивается действием желудочных простагландинов. В экспериментах на животных было показано, что при присутствии простагландинов репарация и рубцевание язвы происходят значительно быстрее. Во-первых, простагландины снижают секрецию кислоты, во-вторых (что более важно) — они обладают прямым цитопротективным действием.
Внутриклеточная кислотность также играет важную роль в развитии острых изъязвлений, что обусловлено несколькими причинами:
- разрушение слизистого барьера сопровождается накоплением водородных ионов внутри клеток;
- снижение кровотока в слизистой тела желудка приводит к аноксии и анаэробиозу, что повышает содержание молочной кислоты и приводит к снижению рН внутри клетки;
- системный ацидоз, который развивается при полиорганной недостаточности, вызванной шоком, снижает рН крови, перфузирующей слизистую желудка. Множественные факторы риска и внутриклеточное снижение уровня рН коррелируют с развитием массивных желудочных кровотечений из острых изъязвлений слизистой тела желудка.
Гормональная теория происхождения острых эрозий и язв слизистой оболочки органов пищеварительного тракта обоснована в работах Г. Селье. Процесс образования язв представляется в виде цепочки событий: стресс воздействует на гипоталамус, происходит усиленный выброс гипофизом кортикотропина, который, оказывая стимулирующее действие на надпочечники, ведет к гиперсекреции кортикостероидов, вызывающих повышение желудочной секреции, и снижению защитных свойств барьера слизистой оболочки. Кроме того, усиленный выброс глюкокортикоидов и катехоламинов угнетает процессы деления клеток, приводя к их гипорегенерации, а также к нарушению микроциркуляции СОЖ и кишечника, которая обусловливает воспалительную лимфолейкоцитарную инфильтрацию и деструктивно-некротический процесс. То или иное звено гормональной теории этиопатогенеза острых эрозий и язв находит свое приложение и в других теориях происхождения острых изъязвлений.
Сосудистая теория патогенеза острых изъязвлений связана с исследованиями Рудольфа Вирхова, который обнаружил морфологические изменения сосудов (деформации, сужения, тромбозы) и такое явление, как ишемия слизистой желудка, которую он считал самым важным фактором в патогенезе ОЯ.
Адекватный кровоток в СОЖ, наряду с экскрецией бикарбоната и высоким регенераторным потенциалом эпителия, является важным механизмом защиты желудка от повреждения, так как обеспечивает быстрое “вымывание” избытка водородных ионов, диффундирующих в клетки слизистой. Следует отметить, что кровоток в слизистой желудка нарушается у всех больных, находящихся в критическом состоянии, в то время как общий желудочный кровоток может не страдать.
Применение современных методов исследования показало, что стресс провоцирует снижение кровотока в слизистой желудка и ДПК. Это ведет к снижению ее устойчивости к действию кислотно-пептического фактора. Кроме того, при стрессе происходит сужение венул, что в свою очередь способствует застою крови, повышению гидростатического давления в капиллярах, экстравазальной экссудации и развитию “сладж-феномена”.
По мнению Г.С. Карсотьяна и соавт., пусковым механизмом в развитии стрессовых язв является повышение уровня катехоламинов, которые вызывают вазоконстрикцию. Ишемия тканей ведет к выбросу вазоактивных аминов, что вызывает еще больший сосудистый спазм. Шоковые состояния и стрессовые ситуации сопровождаются парезом претерминальных артериовенозных шунтов, что способствует нарушению кровоснабжения слизистой желудка. Ее ишемия и гипоксия сопровождаются нарушением баланса аэробных и анаэробных обменных процессов с преобладанием последних; из-за снижения содержание гликогена и секреции муцинов страдают энергетический обмен и резистентность слизистой, что обусловливает нарушение ее защитных барьеров.
Спастические сокращения желудка при избытке ацетилхолина могут приводить к сдавлению интрамуральных кровеносных сосудов, что усугубляет его ишемию. В результате стрессового воздействия, при условии сниженного кровотока, страдает не только энергетический, но и пластический обмен, значительно изменяется спектр протеаз СОЖ, угнетаются процессы клеточного деления. Повышенные энергозатраты и разрушение белковых структур, имеющие место в раннем послеоперационном периоде, сопровождаются снижением энергетического запаса клеток СОЖ. Система микроциркуляции является фактором, определяющим степень компенсации или декомпенсации метаболических процессов в слизистой желудка. В свою очередь нарушения метаболизма, являясь следствием циркуляторных расстройств, играют определенную роль в патогенезе локальных нарушений кровообращения.
Исследования О.Н. Скрябина показали, что у всех больных в ранние сроки после обширных оперативных вмешательств в СОЖ выявляются выраженные воспалительные изменения в виде отека, гиперемии, повышения ранимости и кровоточивости. Ишемия и/или застойная гиперемия могут привести к гипоксии тканей, которая чаще всего развивается в области малой кривизны и задней стенки желудка.
В токсической стадии перитонита происходит угнетение защитных барьеров слизистой оболочки в результате сосудистых расстройств, особенно выраженных в антральном отделе желудка, как наиболее чувствительном к ишемии. В результате нарушения муцинообразования и исчезновения защитного слизистого покрова эпителий пилороантрального отдела становится беззащитным даже перед сниженным кислотно-пептическим фактором. Кроме того, на разных стадиях послеоперационного периода могут включаться и другие механизмы образования язвы.
В механизме патогенеза ОЯ, по данным А.П. Михайлова и соавт., большое значение имеют такие микроциркуляторные нарушения, как вазодилатация, стаз форменных элементов, тромбоз, кровоизлияния, лейкоцитарная инфильтрация и деструкция. Оценка расстройств терминального кровотока в тканях желудка и ДПК также показала, что часто ОЯ сопутствуют тромбогеморрагические изменения. Они проявляются тромбозом капилляров и венул, их выраженным расширением и полнокровием вследствие нарушения оттока, периваскулярным отеком, множественными массивными кровоизлияниями и отложениями фибрина в окружающие ткани. У 70% обследованных авторами пациентов с ОЯ имел место тромбоишемический вариант изменений микроциркуляции. Его ведущими признаками являлись тромбоз артериол, запустевание капиллярного и венозного сегмента микроциркуляторного русла, слабые периваскулярные расстройства.
Кроме того, снижение кровообращения слизистой приводит к уменьшению вымывания избытка ионов водорода, локальному внутристеночному ацидозу, увеличению количества свободных радикалов, снижению количества буферной емкости, снижению секреции слизи и бикарбонатов, а также к нарушению реституции эпителиальных клеток, в результате чего увеличивается обратная диффузия ионов водорода и нарушается эпителиальный барьер.
При экспериментальном формировании язв у крыс отмечен повышенный уровень серотонина в слизистой желудка. Также доказана роль гистамина при ульцерогенезе. В свою очередь серотонин и гистамин являются факторами, влияющими на микроциркуляцию и способствующие ишемии слизистой оболочки.
По данным В.А. Кубышкина и соавт., 20% всех ОЯ в послеоперационном периоде образуются в поздние его сроки при осложненном течении. Дистрофия слизистой в этот период сопровождается угнетением образования соляной кислоты. В основе снижения резистентности лежат трофические расстройства, обусловленные сосудистыми нарушениями. Слизистая оболочка при этом становится бледной и истонченной, а образование острых, склонных к кровотечению язв происходит по типу “стелящегося некроза”.
Достаточно новым звеном в сосудистой теории патогенеза образования ОЯ, выявленным В.П. Стрекаловским и соавт. и упомянутым впоследствии Е.Й. Архием и соавт., а также Ю.Г. Старковым и соавт., является их связь с транзиторной портальной гипертензией у больных с патологией печени, после травматичных оперативных вмешательств на органах гепатопанкреодуоденальной зоны, а также у пациентов с механической желтухой и заболеваниями поджелудочной железы. По мнению авторов, портальная гипертензия может иметь определенное значение в патогенезе как ранних, так и поздних послеоперационных кровотечений из ОЯ и определять их специфические особенности.
Критические состояния (травма, оперативное вмешательство, сепсис, массивные ожоги, шоковые состояния и др.) часто характеризуются развитием гипотензии и гиповолемии, которые нередко непосредственно вносят вклад в развитие гипоперфузии желудка, что в свою очередь играет важную роль в патогенезе стрессовых повреждений желудка. Гипоперфузия желудка приводит к дисбалансу окислительных процессов и служит непосредственной причиной повреждения слизистой оболочки. Более того, при восстановлении адекватного кровообращения после длительной гипоперфузии, происходит неокклюзивное нарушение мезентериального кровообращения, что в еще большей степени усугубляет поражение слизистой оболочки органов. Результатом ишемии является снижение способности к нейтрализации ионов водорода, что приводит к массивной гибели клеток и образованию язв. Кроме того, при критических состояниях происходит выброс медиаторов воспаления — цитокинов, которые также усугубляют ишемию органов.
Искусственная вентиляция может влиять на системную гемодинамику, особенно при критических режимах, таких, как высокие объемы вентиляции и высокое конечное экспираторное давление, которое уменьшает венозный возврат и преднагрузку, что в свою очередь приводит к снижению сердечного выброса и, соответственно, к гипоперфузии внутренних органов. Кроме того, искусственная вентиляция легких в режимах с высокими объемами вентиляции и конечным экспираторным давлением способствует увеличению выброса цитокинов в легких, вследствие чего легочное кровообращение усиливается, происходят перераспределение объемов крови и гипоперфузия органов брюшной полости.
Препараты, применяющиеся для лечения критических состояний, могут негативно влиять на ЖКТ (особенно на фоне искусственной вентиляции легких). Опиаты и седативные препараты типа бензодиазепинов ухудшают перистальтику кишечника и затрудняют венозный возврат. Вазопрессоры и антибиотики также наносят вред ЖКТ. Теоретически любой препарат, приводящий к гипотензии, снижает сердечный выброс и способствует ухудшению мезентериального кровообращения, что в свою очередь обусловливает развитие СПЖ.
При экспериментальном изучении роли ишемии-реперфузии в возникновении эрозивно-язвенного поражения желудка и ДПК В.М. Тимербулатов и соавт. пришли к следующим выводам. Причиной ишемии слизистой могут быть нарушения системной гемодинамики и локальные нарушения кровообращения. Однако после прекращения влияния ишемического фактора в стенке органов кровообращение полностью не восстанавливается. Сниженные параметры микроциркуляции связаны с повреждением капилляров, перивазальным отеком, сдавливающим сосуды микроциркуляторного русла, закупоркой просвета капилляров лейкоцитами.
Ишемия приводит к активации цепной реакции свободнорадикального окисления, приводящей к повреждению мембран клеток и органелл, а негативные процессы, начавшиеся в период ишемии, прогрессируют и усугубляются в реперфузионном периоде, в результате чего формируются острые эрозии и язвы, склонные к спонтанным кровотечениям.
Состояние системы гемостаза при язвенных желудочно-кишечных кровотечениях (ЖКК) достаточно подробно описаны Г.И. Синченко и соавт.. По мнению авторов, при ЖКК происходит активация системы гемостаза, которая направлена на остановку геморрагии. Кратковременная гиперкоагуляция сменяется обратными изменениями, которые сопровождаются усилением интенсивности внутрисосудистого свертывания крови. Выраженность и длительность гипокоагуляции зависит от степени тяжести кровопотери, ее скорости. При чрезмерной внутрисосудистой активации крови отложение фибрина наблюдается не только в области источника кровотечения, но и в других отделах кровеносного русла. Возникает диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром).
В свою очередь отложение фибрина в сочетании с ДВС-синдромом, во-первых, утяжеляет расстройство микроциркуляции в органах и тканях, что приводит к более тяжелому состоянию больных и ухудшает репаративные процессы в области язвы, во-вторых, инициирует и поддерживает генерализованную плазминемию, которая способствует лизису тромба в язве и рецидиву кровотечения.
По мнению О.Ю. Боженова и соавт., проводивших исследование показателей системы гемостаза у больных с кровотечением из язвы желудка или ДПК, у пациентов при развитии геморрагии нарастает гипокоагуляция на всех уровнях, что связано с расходованием основных факторов свертывания в момент кровопотери. При этом авторы выявили более глубокие нарушения гемостаза у больных с кровоточащими язвами желудочной локализации. Совокупность же гемокоагуляционных нарушений при язвенных ЖКК формирует нестабильность свертывающей системы крови и является одним из факторов, способствующих развитию рецидивной геморрагии.
Внутриклеточные процессы при остром изъязвлении слизистой оболочки в свою очередь сопряжены с гипоперфузией следующим образом: гипоксия и тканевое воспаление активируют процессы перекисного окисления липидов, избыточное накопление его продуктов ведет к развитию синдрома липидной пероксидации, который включает в себя патогенетически взаимосвязанные компоненты, такие как повреждение мембранных липидов и белков, набухание и разрушение митохондрий, ионный дисбаланс клетки, деструкцию мембран лизосом, активацию внутриклеточных катепсинов и, как следствие, гибель клетки.
У пожилых больных эти процессы, при прочих равных условиях, вызывают поражения СОЖ большей тяжести. Имеются данные о том, что локальный некроз СОЖ является следствием энергетического дефицита на фоне сниженной оксигенации. Кроме того, снижение кровотока слизистой приводит к аноксии и анаэробиозу, что повышает содержание молочной кислоты и приводит к снижению уровня рН внутри клетки. Вместе с тем имеются данные о том, что оксидативный стресс приводит к образованию острых эрозий и язв за счет усиления активности свободнорадикального окисления в СОЖ и ДПК. Сочетание избытка конечных продуктов свободнорадикального окисления обусловливает образование кровоизлияний и острых эрозий и язв.
По мнению современных авторов, инфицированность СОЖ H. pylori при наличии острых изъязвлений, вероятно, не является определяющим фактором в развитии эрозивно-язвенной патологии слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.
Особое место среди причин развития гастродуоденальных острых эрозий и язв, нередко осложненных развитием кровотечения, занимают НПВП. Известно, что язвы слизистой желудка и ДПК развиваются y 20—25% больных, длительно принимавших указанные лекарственные средства, а эрозии слизистой верхнего отдела ЖКТ — более чем у 50% пациентов. При этом риск развития таких поражений сохраняется на протяжении нескольких месяцев после прекращения приема препаратов, особенно у пациентов старшей возрастной группы.
В основе механизма действия НПВП лежит угнетение синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ). Изофермент ЦОГ-2 синтезируется только при воспалительной реакции, и, очевидно, ингибирование именно его синтеза является первостепенной задачей НПВП. Изофермент ЦОГ-1 является конститутивным, основной его задачей является участие в синтезе простагландинов, определяющих резистентность слизистой оболочки пищеварительного тракта.
В СОЖ и ДПК под действием ЦОГ-1 синтезируется простагландин Е1, к эффектам которого относятся продукция адекватной по количеству и качеству слизи, синтез бикарбонатов в просвет желудка, сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто-подслизистом слое, обеспечение репарации слизистой путем поддержания активной пролиферации камбиальных элементов эпителия желудка. Традиционные НПВП в равной мере ингибируют синтез как ЦОГ-1, так и ЦОГ-2. Соответственно, оказывая желаемое противовоспалительное действие, НПВП закономерно снижают защитный потенциал слизистой пищеварительного тракта, что и приводит к острым эрозивно-язвенным повреждениям, склонным к кровотечениям.
Изложение основных теорий образования стрессовых гастродуоденальных изъязвлений показывает, что объяснить процесс ульцерогенеза какой-либо одной из них не представляется возможным. Многие этиопатогенетические факторы оказывают друг на друга взаимно отягощающее влияние, тем самым еще больше угнетая защитные механизмы слизистой желудка и ДПК (продукцию слизи, бикарбонатов, состояние желудочного кровотока, энергетический баланс клеток слизистой, обеспечивающих регенерацию, а также кислотопродуцирующую функцию желудка и продукцию гуморальных факторов защиты). Это ведет к усиленному воздействию факторов агрессии, способствуя, таким образом, образованию острых эрозий и язв, которые очень часто осложняются кровотечением.
В.И. Никольский, К.И. Сергацкий
2009 г.