Ключевые моменты
- Интратекальное введение опиоидов – эффективный способ купирования острой боли
- Липофильные опиоиды, такие как фентанил, обладают ранним началом, но короткой продолжительностью действия
- Гидрофильные препараты, такие как морфий, обладают поздним началом, более длительным периодом действия, однако имеется больший риск депрессии дыхания
- Другие общие побочные эффекты включают зуд, тошноту, рвоту и задержку мочи
- Доза морфина при интратекальном введении > 300 мкг представляет больший риск респираторной депрессии
- Пациенты, получившие морфин интратекально должны тщательно наблюдаться в течение первых 24 часов послеоперационного периода
Введение
Спинальная анестезия – это интратекальное введение местного анестетика (т.е. в субарахноидальное пространство в спинномозговую жидкость) для создания спинального блока и обеспечения условий для проведения хирургической операции. В равной степени, опиоид можно ввести интратекально или как одиночный агент (например, большая абдоминальная операция под общей анестезией), или как адъювант с местным анестетиком, улучшив качество блока и пролонгируя постоперационную анальгезию. Эта статья направлена на изучение преимуществ и потенциальных побочных эффектов при интратекальном введении опиоидов.
Историческая справка
В середине-конце XIX века, по мере развития анестезии, возник интерес к спинному мозгу как потенциальной анальгетической мишени. Джеймс Леонард Корнинг и Август Бир стали основоположниками нейроаксиальной блокады с использованием кокаина, после того как Бир успешно провел операцию под нейроаксиальной блокадой в Киле в 1898 году.
В Париже в 1901 году Nicolae Racoviceanu-Piteşti впервые описал применение опиоидов, вводимых интратекально с целью обезболивания. Однако это не применялось до 1970-х годов, когда в дорсальных рогах спинного мозга были идентифицированы опиоидные рецепторы и впоследствии была доказана модуляция ноцицептивного входа. В частности, в 1979 году Wang описал успешное применение интратекального введения морфина в когорте из восьми пациентов с злокачественными опухолями мочеполовой системы. С этого времени количество докладов, исследований и обзорных статей по этой теме неуклонно растет, отражая накопленный клинический опыт и постоянное улучшение нейрофармакологического понимания спинного мозга как анальгетической цели.
Фармакология интратекального введения опиоидов
Механизм действия
Основной эффект связывания опиоида с его рецептором в спинном мозге заключается в уменьшении или выключении проходящего ноцицептивного сигнала. Также происходит модуляция ноцицептивного импульса в среднем мозге через влияние на нисходящие пути, именно этот аспект блокировки сигнала является неотъемлемой частью их эффекта. Следует отметить, что существует гораздо больше пресинаптических опиоидных рецепторов, чем постсинаптических.
Опиоидные рецепторы (мю, дельта и каппа) связаны с G-белком и достигают своего эффекта модуляции сигнала следующими способами:
- Уменьшение пресинаптического входа Ca++ — ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров
- Увеличение постсинаптического выхода K+ из клетки – гиперполяризация клетки
- Ингибирование аденилатциклазы – ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров
Таким образом, опиоиды существенно уменьшают высвобождение нейротрансмиттеров возбуждения (например, глутамата и вещества Р) и создают условия, при которых нервная клетка с меньшей вероятностью деполяризуется и передаст ноцицептивный сигнал. Ингибиторные нейротрансмиттеры, такие как глицин и гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), также играют роль в опиоидной анальгезии, в основном через активацию нисходящих ингибиторных путей. Подробное описание сложной системы рецепторов и нейротрансмиттеров, участвующих в передаче боли выходит за рамки данной статьи.
Фармакодинамика
Глубокое понимание фармакодинамических свойств различных опиоидов и различий между ними лежит в основе информации об их эффективности и наиболее неблагоприятных побочных эффектах. Наиболее клинически значимым свойством препарата является степень липофильности. В таблице ниже сравниваются свойства фентанила и морфина, наиболее часто используемых препаратов.
| препарат | Фентанил
липофильный |
Морфин
гидрофильный |
| начало действия | быстрое (10-20 мин) | медленное (60 мин) |
| распространение в с/м пространстве | минимальное | значительное |
| продолжительность действия | короткая (4-6 часов) | длинная (18-24 часа) |
| длительность респираторной депрессии | 0-1 ч | до 24 ч |
После инъекции в спинномозговую жидкость липофильный фентанил быстро диффундирует в нейрональные ткани, связывается с рецепторами, что приводит к быстрому началу действия. Этот липофильный препарат также быстро проникает в ненейрональные ткани, такие как миелин и эпидуральная жировая клетчатка, что приводит к быстрому снижению концентрации в СМЖ, сокращая продолжительность и ограничивая краниальное распространение.
Морфин, в отличие от фентанила, является гидрофильным, поддерживает свою концентрацию в СМЖ, обеспечивает более медленное начало и более длительную продолжительность действия, а также большее распространение от места введения. Это большее распространение к вышестоящим отделам спинного мозга может быть клиническим преимуществом, так как оно обеспечивает более широкую зону охвата анальгезии. Однако более медленное начало и длительное действие потенциально связаны с риском дыхательной депрессии.
В идеале, введенные интратекально опиоиды должны обеспечивать спинальную селективность, т. е. обеспечивать анальгезию на спинальном уровне без возникновения дыхательной депрессии на системном уровне. Однако, Barnards продемонстрировал, что большая часть анальгетического эффекта интратекально введенных опиоидов связана с их системным действием, особенно это относится к липофильным препаратам.
Клиническое применение интратекального введения опиоидов
Существует ряд показаний к интратекальному введению опиоидов. Мы обсудим его использование в периоперационном периоде для лечения острой боли, а также кратко его использование в лечении хронической онкологической боли. Заметьте, только опиоиды не содержащие консервантов могут использоваться для введения в СМЖ.
Амбулаторная хирургия
Фентанил – обычно используемый опиоид для интратекального введения в амбулаторных условиях, имеет синергическое действие с местными анестетиками, и было показано, что он улучшает качество блока и обладает некоторой послеоперационной анальгетической активностью. Он не увеличивает продолжительность блока и никак не связан с возникновением дыхательной депрессии. Интратекальное введение морфина противопоказано в амбулаторной хирургии из-за высокого риска возникновения респираторной депрессии.
Эндопротезирование крупных суставов
Было показано, что морфин интратекально безопасен и эффективен при использовании как адъювант к местному анестетику в спинальной анестезии для замены суставов нижних конечностей. Исследования показали, что дозы 100-200 мкг улучшают удовлетворенность пациентов и уменьшают в/в использование морфина у пациентов, проходящих полное эндопротезирование тазобедренного сустава. Основным клинически значимым побочным эффектом является зуд. Дозы должны подбираться индивидуально, у более возрастных пациентов должны использоваться минимальные дозировки (т. е. 100мкг). Frassanito et al показали, что морфин, введенный интратекально лучше, чем однократный блок бедренного нерва для купирования болевых ощущений и дополнительного использования морфина для пациентов с полной заменой коленного сустава. В целом, требования к анальгезии после замены коленного сустава выше, чем замены тазобедренного сустава. Многие авторы советуют не превышать дозу 300 мкг морфина интратекально у данной популяции пациентов. При использовании доз, превышающих 300 мкг, риск тошноты, зуда, задержки мочи и дыхательной депрессии превышает анальгетическое преимущество.
Акушерско-гинекологическая практика
Применение интратекального введения морфина и фентанила очень распространено при операции кесарева сечения. Обычно используется 100 мкг морфина как одиночная доза, добавленная к местному анестетику в спинальной анестезии. Более высокие дозы приводили к высокой частоте побочных эффектов с минимальным преимуществом по отношению к качеству анальгезии. Некоторые центры используют фентанил в качестве адъюванта. Было показано, что фентанил уменьшает дозу местного анестетика и улучшает качество блока.
Урология
Было показано, что при урологических операциях будет эффективно интратекальное введение морфина в дозе 50-300 мкг, в зависимости от процедуры. При трансуретральной резекции предстательной железы (ТУРП), добавление к местному анестетику 50 мкг морфина для спинальной анестезии эффективно уменьшает послеоперационный спазм детрузора. Многократные исследования показали снижение необходимости в дополнительном обезболивании в первые 24 часа у пациентов после радикальной позадилонной простатэктомии. Интратекальное введение 300 – 500 мкг морфина обеспечивает эффективную анальгезию при нефрэктомии. Однако, как упомянуто ранее, необходимо учитывать риск побочных эффектов при дозировке более 300 мкг.
Большая абдоминальная хирургия
Интратекальное введение морфина показало определенное снижение уровня боли у пациентов в первые 24 часа после крупной абдоминальной операции. Однако послеоперационная боль имеет тенденцию длиться более 24 часов и анальгетический эффект, по-видимому, ограничивается первыми 24 часами. Было показано, что интратекальное введение морфина не снижает длительность госпитализации, но может иметь преимущество в рамках мультимодального реабилитационного режима.
Те, кто выступает за использование интратекального введения морфина при лапаротомии, в целом согласны с тем, что требуются более высокие дозы, чем в тазовой и ортопедической хирургии нижних конечностей. Обобщенные дозы колеблются от 300-400 мкг до 7-10 мкг/кг массы тела. Однако, исследования не смогли окончательно установить оптимальную анальгетическую дозу с самым низким риском серьезных побочных эффектов, таких как депрессия дыхания. Некоторые рекомендуют никогда не превышать 300 мкг морфина для избежания дыхательной депрессии, но маловероятно, что эта доза обеспечит эффективную анальгезию для верхних гастроинтестинальных, гепатобилиарных или больших кишечных операций.
Торакотомия
Пациенты после торакотомических операций, как было показано, достигают лучшей анальгезии при использовании интратекального введения морфина совместно с в/в ПКА в сравнении с ПКА самостоятельно. Однако грудная эпидуральная анальгезия или паравертебральный катетер, по-видимому, обеспечивают более эффективную анальгезию в течение более длительного периода времени с меньшим риском респираторной депрессии. Снижение баллов визуальной аналоговой шкалы боли (ВАШ) при использовании интратекального введения морфина в этой популяции, по-видимому, не больше, чем с простыми анальгетиками, такими как парацетемол и НПВП. Поэтому в торакальной хирургии, интратекальное введение морфина рекомендовано совместно с паравертебральными катетерами или как метод второй линии, когда эпидуральная блокада противопоказана или технически не возможна.
Хирургия позвоночника
Исследования показали, что интратекальное введение морфина очень эффективно в контроле боли после крупных операций на позвоночнике. Как показано Raw и соавт., 3-5 мкг/кг совместно с в/в ПКА, обеспечивает эффективную анальгезию для этой часто мучительной процедуры, причем минимизируется риск депрессии дыхания.
Дозы опиоидов для интратекального введения для различных видов операций
| Фентанил | Морфин | |
| Амбулаторная хирургия | 5-15 мкг | противопоказан |
| Протезирование крупных суставов | +/- 5-15 мкг | 100-200 мкг |
| Акушерская практика | 10-15 мкг | 100-150 мкг |
| Урология | 5-15 мкг | 50 мкг для ТУРП
100-300 мкг для больших урологических операций |
| Абдоминальная хирургия | обычно не применяется | 300 мкг или 7-10 мкг /кг |
| Торакотомия | обычно не применяется | не применяется в первой линии анальгезии
до 10 мкг/кг (паравертебральная/эпидуральная блокада противопоказана или не выполнима) |
| Спинальная хирургия | обычно не применяется | 3-5 мкг/кг под контролем зрения в конце операции или как однократная спинальная инъекция перед операцией |
Хроническая онкологическая боль
По данным Американского онкологического общества, до 75% пациентов с диагнозом рак страдают от боли на какой-либо стадии в течение своего заболевания. Эта боль имеет тенденцию увеличиваться с течением времени у пациентов, у которых заболевание прогрессирует и не поддается лечению. Эта прогрессирующая изнурительная боль может привести к депрессии и часто неадекватно лечится. Морфин – наиболее часто используемый опиоид в этой ситуации. Гидроморфон используется как альтернатива, если морфин неэффективен или не переносится.
В ситуации рефрактерной боли, или у пациентов с непереносимыми побочными эффектами от системной терапии, интратекальное введение может быть альтернативой. Способ введения может меняться. Многие учреждения начинают лечение с одноразовой интратекальной инъекции или одноразового краткосрочного интратекального катетера. За этим обычно следует долгосрочный туннельный интратекальный катетер или, если ожидается, что продолжительность лечения будет увеличена, имплантируемое насосное устройство, которое может быть заправлено и запрограммировано для инфузии с разной скоростью.
Опиоид выбора титруется до достижения эффекта и индивидуализируется для пациента, поэтому рекомендация доз не практикуется. Опиоид можно также совместить с низкой дозой местного анестетика, агонистов альфа-адренорецепторов (клонидина), агонистов ГАМК (прегабалина) или других препаратов (кетамина). Однако это выходит за рамки данной статьи. Дополнительные риски возникновения гематомы и/или инфекции в месте установки катетера или хуже, в субарахноидальном пространстве, редки, но их необходимо учитывать.
Осложнения интратекального введения опиоидов
При любом пути введения опиоиды оказывают полезное обезболивающее действие, но за счет потенциально опасных побочных эффектов. Респираторная депрессия и, что более характерно для интратекального введения опиоидов, отсроченная респираторная депрессия являются наиболее опасными осложнениями опиоидов. Большой метаанализ исследований интратекального введения морфина показал высокий риск респираторной депрессии. Однако, хотя некоторым пациентам для поддержания адекватной вентиляции требовался налоксон, интубация не требовалась. Стоит отметить, что исследования, оцененные для респираторной депрессии, были гетерогенными, и общий риск при дозах более 300 мкг неизвестен. Jacobsen и соавт. продемонстрировали частоту респираторной депрессии 60-100% у пациентов, получивших 1-2,5 мг морфина интратекально. Определение респираторной депрессии не является единым в опубликованной литературе, что затрудняет установление истинной частоты.
Это объясняет противопоказание к интратекальному введению морфина в амбулаторной хирургии. Обнаружение депрессии дыхания может быть затруднено, так как частота дыхания и дыхательные объемы могут быть затронуты в разной степени. Некоторые пациенты могут иметь нормальную частоту дыхания, но повышенный уровень углекислого газа, другие могут иметь низкую частоту дыхания с нормокарбией, соответствующей увеличенным дыхательным объемам. Пульсоксиметрия обнаружит десатурацию пациента, но не покажет гиперкарбию.
Однако, этот эффект, как показано, наиболее заметен для интратекальных доз выше 300 мкг. Поэтому кажется разумным не превышать эту дозу у пациентов, у которых нет возможности контролировать газы крови в течение 24 часов после операции. Факторы риска респираторной депрессии включают возраст (> 65 лет), использование дозы морфина, превышающей 300 мкг, и сопутствующее использование опиоидов, вводимых другим путем. Гайдлайн ASA по выявлению и лечению респираторной депрессии из-за нейроаксиального введения опиоидов рекомендует ежечасный мониторинг в течение 12 часов после введения морфина интратекально и каждые 2 часа в течение следующих 12 часов. После первых 24 часов продолжительность и частота мониторинга должны определяться клиническим состоянием пациента. Дополнительная оксигенотерапия не рекомендована в отсутствии гипоксии, так как она может замаскировать дыхательную депрессию и повысить уровень углекислого газа.
Зуд является довольно распространенным побочным эффектом интратекального введения опиоидов, и как другие побочные эффекты, продолжительный при использовании морфина. Исследования показали, что встречаемость колеблется от 5,1% до 85%. Отсутствуют убедительные доказательства эффективного способа купирования. Тем не менее, ондансетрон показал свою эффективность и должен считаться препаратом первой линии. Зуд часто лечат антигистаминными препаратами, хотя их полезность для этой конкретной причины зуда сомнительна. Как было показано в некоторых исследованиях, при интратекальном введении морфина применение налоксона в виде инфузии в дозе 2 мкг/кг/час эффективно для купирования зуда и не влияет на качество анальгезии. Также было показано, что субгипнотические дозы пропофола также эффективны для купирования зуда у этих пациентов.
Задержка мочи связана с интратекальным введением морфина, но не связана с липофильными опиоидами. Метаанализ в British Journal of Anaesthesia показал небольшое увеличение частоты задержки с интратекально введенным опиоидом, используемым для крупных операций без местной анестезии. Учитывая риск повреждения детрузора из-за недиагностированного растянутого мочевого пузыря, необходимо контролировать мочевыделение у пациентов и, если происходит задержка – проводить катетеризацию мочевого пузыря.
Тошнота и рвота связаны с использованием опиоидов независимо от пути введения. В исследованиях не было определено, вызывают ли опиоиды введенные интратекально повышенный риск тошноты и рвоты по сравнению с введением другими путями. Липофильные опиоиды, такие как фентанил и суфентанил, по-видимому, не являются причиной тошноты и рвоты. С другой стороны, частота тошноты и рвоты интратекальном использовании морфина эквивалентна частоте при системном введении. Поэтому рекомендуется стандартное лечение и профилактика тошноты и рвоты, вызванной опиоидами. 5HT3 антагонисты (ондансетрон) могут быть особенно полезны из-за его дополнительного преимущества снижать морфин-индуцированный зуд.
Осложнения интратекального введения опиоидов
- Респираторная депрессия – часто (до 7%)
- Зуд – очень часто (5,1-37%)
- Задержка мочи – вероятно высокая, но данные ненадежны, так как многие пациенты катетеризированы в послеоперационном периоде
- Тошнота и рвота – очень часто (≥25%)
Частота других побочных эффектов – седации, замедленной эвакуации желудочного содержимого и потливости, вероятно, не отличается от системных опиоидов.
Некоторые исследования рекомендуют использовать инфузию налоксона в качестве рутинной меры для снижения частоты респираторных депрессий, а также других неблагоприятных эффектов. Необходимы дальнейшие исследования для того чтобы определить в какой дозе вводить налоксон, чтобы уменьшить частоту неблагоприятных событий, без воздействия на качество анальгезии. Однако, пока эти данные не ясны, пациенты, получившие > 300 мкг морфина интратекально, должны находиться в условиях, обеспечивающих непрерывный мониторинг в течение первых 24 часов после введения.
Dr. David Cosgrave, Dr. Enda Shanahan, Dr. Niamh Conlon
2017 г.