За последние 20 лет фибрилляция предсердий (ФП) стала одной из самых значимых проблем общественного здоровья, так как по ее причине растет число тромбоэмболических осложнений и существенно снижается качество жизни и ее продолжительность.
Так, в последнем обзоре (Siontis К.С., Geske J.B., Ong К., Nishimura R.A., Ommen S.R., Gersh B.J., 2014) с помощью многомерной модели пропорциональных рисков смертности было убедительно продемонстрировано влияние ФП на общий процент смертности от конкретных осложнений. В частности, в отличие от больных с синусовым ритмом, пациенты с ФП были старше, имели больше клинических проявлений ИБС и, прежде всего, хронической сердечной недостаточности, а также меньшую продолжительность жизни.
Авторы исследования заключили, что ФП была сильным предиктором смертности, даже после учета и коррекции известных факторов риска.
Ситуация осложняется еще и тем, что количество зафиксированных диагнозов ФП на территории Европы в 2013 году выросло на 2% по сравнению с предыдущим годом, в том числе в возрасте от 60—70 лет — на 3,7—4,2%, а после 80 — на 10—17%. По прогнозам количество пациентов с ФП в 2030 году в Европе будет 14—17 млн. человек, а число новых случаев ФП в год будет постоянно увеличиваться (Zoni-Berisso М., Lercari Е, Carazza Т., Domenicucci S., 2014).
Пациенты с ФП имеют в 5 и в 2 раза более высокий риск инсульта и смерти, соответственно. Развитие этих осложнений имеет ряд причин: тромбоз левого предсердия, активация свертывающей системы (гиперкоагуляция), усиление агрегации тромбоцитов и эндотелиальная дисфункция.
Учитывая эти механизмы появления и прогрессирования клинических симптомов ФП, назначение адекватной антикоагулянтной терапии является одной из наиболее актуальных проблем в кардиологии и внутренней медицине в целом.
В настоящее время к антикоагулянтам должны предъявляться следующие требования:
- эффективность, подтвержденная клиническими исследованиями;
- достаточная широта терапевтического действия;
- управляемость гипокоагуляции (отсутствие геморрагических осложнений, простой лабораторный контроль, отсутствие взаимодействия с лекарственными препаратами и пищей);
- удобство в применении (пероральная лекарственная форма, удобный режим дозирования);
- фармакокинетика, позволяющая обеспечить быстрое начало действия и отмену препарата при кровотечении.
В течение длительного времени основным препаратом профилактики тромботических осложнений у пациентов с ФП был варфарин. Первое упоминание о его применении приходиться на 1921 год, когда Френк Шофилд обнаружил антикоагулянт в заплесневелом силосе из донника.
В 1933—1940 гг., Карл Пауль Линк и его ученики получили и описали дикумарол (продукт растительных молекул кумарина): 3,3 -метиленбис- (4-гидроксикумарин), а в 1948 году синтезирован варфарин и был зарегистрирован в качестве яда для грызунов. С 1951 года начаты исследования варфарина с целью возможности применения в клинике и в 1954 году он был одобрен для медицинского применения у людей.
В то же время применение варфарина имеет ряд трудностей, которые у пожилых людей с нарушенными когнитивными функциями, не состоящие по разным причинам под наблюдением у врачей и др. практически непреодолимы. Это существенно уменьшает тонкую грань между эффективностью и тяжелыми последствиями бесконтрольного применения варфарина.
Варфарин имеет большое число нежелательных лекарственных и пищевых взаимодействий, влияющих на эффективность лечения и требующий контроля и коррекции дозы. Особенно это актуально у пациентов с коморбидной патологией (до 80% пациентов пожилого возраста), которая приводит к вынужденной полипрагмазии.
Кроме того, в последнее время все больше внимания в литературе уделяется вопросу резистентности к варфарину, в том числе генетически обусловленной (до 25% от общей популяции).
Но самое главное — это трудности с удержанием МНО в пределах терапевтического окна (МНО 2—3). Если МНО меньше 2, то у пациента сохраняется высокий риск тромботических осложнений, несмотря на принимаемый варфарин. Если же МНО больше 3, то пациент оказывается в области дополнительного высокого риска кровотечения.
На практике лишь 15% пациентов, получающих профилактически варфарин, достигают необходимого уровня МНО, а 6% — имеют его значение выше рекомендуемой нормы, что предполагает увеличенный риск кровотечения.
Постоянный контроль МНО снижает приверженность больных к лечению, что приводит к их самостоятельной отмене антикоагулянта уже к концу первого года лечения.
Таким образом, клиническая ниша для назначения варфарина — это пациент с ФП с высоким риском тромботических и низким риском геморрагических осложнений, ориентированный в лекарственных взаимодействиях и побочных эффектов препарата, а также готовый регулярно контролировать МНО. К сожалению, таких пациентов в реальной практике немного.
Вместе с тем, как оценивать назначение варфарина пациентам с ФП, когда они иммобилизованы и не покидают пределы своей квартиры? Когда пациенты принимают препарат, не понимая, для какой цели они его получают? Когда пациенты преклонного возраста с выраженной ишемией головного мозга? Это приводит к осложнениям, самым частым из которых является кровотечение различных локализаций в результате передозировки варфарина. А это уже называется ятрогенией.
Ятрогения — это осложнения медицинских мероприятий в результате как ошибочных, так и правильных действий врача. Любые нежелательные или неблагоприятные последствия профилактических, диагностических и терапевтических вмешательств либо процедур, которые приводят к нарушениям функций организма, ограничению привычной деятельности, инвалидизации и смерти.
Ятрогения в результате назначения варфарина — частое явление, встречающееся в практической работе терапевта. А кровотечения в результате его передозировки встречаются в практике не только терапевта, но и врачей любой хирургической специальности.
При передозировке варфарина происходит значительное, неконтролируемое снижение образования в печени витамин К – зависимых факторов свертывания и белков противосвертывающей системы, протромбина (II), VII, IX и X факторов, что приводит к снижению уровня тромбина – ключевого фермента свертывания крови.
Такое снижение уровня тромбина может привести к трагическим последствиям — массивным кровотечениям. Снижается образование белков противосвертывающей системы: протеина С и протеина S. При этом снижение уровня естественного антикоагулянта протеина С происходит быстрее, чем снижение образования витамин К-зависимых факторов свертывания. Данный эффект особенно выражен при использовании в начале терапии высоких доз варфарина (10 мг и более).
Итак, применение варфарина у пациентов с постоянной формой ФП — проблема, требующая для своего решения высокого уровня взаимодействия между пациентом и врачом, а также полного внимания к деталям и симптомам заболевания.
А.С. Алексеева, Н.О. Ховасова, Е.Г. Силина
2014 г.