Среди врачей, не занимающихся лечением больных в критических состояниях, бытует мнение, что принцип «голод, холод и покой» может оказывать благоприятное воздействие на организм больного в течение 3-5 и даже 7 дней от момента начала заболевания. Однако данный принцип неприменим в условиях развития критического состояния, когда суточные потребности в белке и энергии существенно превышают нормальные показатели.
Целый ряд данных, исследующих как медицинские, так и экономические последствия голодания в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), подтверждают данный тезис. Пациенты ОРИТ, находящиеся в критическом состоянии и имеющие клинические проявления полиорганной недостаточности, являются той группой больных, где наиболее часто предпринимаются попытки использовать методы нутритивной коррекции расстройств белкового и энергетического обмена — энтеральное и парентеральное питание.
В различных группах реанимационных больных доказаны и подтверждены принципиально важные эффекты средств для энтерального и парентерального питания в интенсивной терапии различного профиля пациентов: уменьшение частоты госпитальной инфекции, длительности системного воспалительного ответа, сроков искусственной вентиляции легких (ИВЛ), расхода препаратов и компонентов крови, сокращения длительности пребывания больного в ОРИТ.
Суть парентерального питания
Технология парентерального питания представляет собой способ введения необходимых организму нутриентов непосредственно в кровь, минуя желудочно-кишечный тракт. Основные составляющие парентерального питания правильно разделять на две группы: донаторы энергии — растворы углеводов и жировые эмульсии и донаторы пластического материала для синтеза белка — растворы кристаллических аминокислот. Парентеральное питание является неотъемлемой частью современной интенсивной терапии.
В клинической практике для восполнения энергетических потребностей больных наиболее часто применяют глюкозу и нередко забывают или не хотят вспоминать о существовании жировых эмульсий. Гораздо более широкое распространение как донаторы энергии получили концентрированные растворы глюкозы от 20% и более. Во многом это связано с недооценкой принципиально важной роли жирных кислот, особенно эссенциальных, в энергообеспечении, а также их неправильным применением в клинической практике.
Причины такого положения вещей самые разнообразные: нет средств на парентеральные растворы, негативный первый опыт использования жировых эмульсий в 80-90- х годах, проблемы с обеспечением клиник полноценными растворами, катетерами и дозирующими устройствами. Но зачастую приходится сталкиваться и с банальным незнанием основ метаболизма критических состояний, правил и аксиом парентерального питания, особенностей обмена жиров у тяжелых больных.
К сожалению, существует целый ряд заблуждений относительно возможных побочных реакций и осложнений от применения жировых эмульсий. Часть из этих псевдонаучных положений, к великому сожалению, просто выдуманы с совершенно очевидными целями и задачами. В частности, в отечественной литературе, да и в докладах некоторых отечественных специалистов по клиническому питанию можно столкнуться с подобного рода умозаключениями: «нет никаких поколений жировых эмульсий», «МСТ эмульсии нейротоксичны», «МСТ эмульсии вызывают термогенез», «…а в США МСТ эмульсии вообще не применяются» и т.п. Мы полагаем, что настало время расставить все точки в этой достаточно важной проблеме парентерального питания и подробно обсудить весь спектр имеющихся в мировой медицинской литературе и электронных библиотеках данных, касающихся особенностей метаболизма, утилизации и реальных клинических эффектов различных поколений жировых эмульсий.
Тот факт, что липиды являются неотъемлемой составляющей частью парентерального питания (ПП) в качестве источника энергии и гарантированного обеспечения эссенциальными жирными кислотами, уже давно не подвергается сомнению и зафиксирован в стандартах и рекомендациях по проведению ПП Европейским обществом парентерального и энтерального питания (ESPEN), как и необходимые дозировки: внутривенные жировые эмульсии (LCT, МСТ или смеси эмульсий) могут назначаться в дозе от 0,7 г/кг до 1,5 г/кг в течение 12-24 часов (уровень доказательств В).
Жировые эмульсии являются основным парентеральным источником энергии (1 г = 9,3 ккал), выступают в качестве регуляторов важных физиологических процессов как предшественники простагландинов и лейкотриенов, структурная основа фосфолипидов клеточных мембран и сурфактанта, растворители различных липофильных веществ и витаминов. Включение липидов в парентеральное питание позволяет решить проблемы с доставкой эссенциальных (незаменимых) жирных кислот (линолевая и альфа-линоленовая жирные кислоты не синтезируются в организме), снизить углеводную нагрузку, обеспечить организм жирорастворимыми витаминами (A, D, Е и К).
Снижение углеводной нагрузки за счет включения в программы ПП жировых эмульсий позволяет решить проблемы, связанные с гипергликемией и липонеогенезом и часто возникающие в ситуациях, когда углеводы применяются как единственный источник энергии.
Обмен глюкозы у пациентов в условиях стресса (хирургическое вмешательство, тяжелая патология) повышен в 2-3 раза. Обусловленная стрессом инсулинорезистентность приводит к окислению жирных кислот, что подтверждено низкими значениями дыхательного коэффициента при высоком потреблении глюкозы. Окислительный метаболизм глюкозы не повышается пропорционально ее обмену, и высокая скорость глюконеогенеза не может быть эффективно снижена внутривенным введением глюкозы. Усвоение глюкозы и ее утилизация ухудшаются под влиянием гормонов стресса (катехоламины, глюкагон, кортизол), нарастание уровня которых приводит к повышению уровня глюкозы в плазме крови, глюкозурии и гиперосмолярной коме. Большие нагрузки глюкозой создают дополнительный стресс, при этом высвобождается повышенное количество катехоламинов, и круг патогенеза замыкается.
Исторические этапы развития жировых эмульсий
Жировые эмульсии применяются в клинической практике ПП уже почти 50 лет. Первой коммерческой жировой эмульсией был препарат «Интралипид» шведской компании «Vitrum». Полный технологический цикл производства препарата долго оставался в секрете, поэтому производство жировых эмульсий другими компаниями стало возможным через достаточно большой промежуток времени. В течение 20 лет после появления «Интралипида» разными компаниями и лабораториями в различных странах велась работа по созданию жировых эмульсий нового состава: ФРГ («В. Braun»), Франция («Egic»), Швеция («Astra»), США («Abbot»), Япония («Morishita»), Финляндия («Leiras»), Россия (СПб «НИИПК»), и им удалось создать свои оригинальные жировые эмульсии. Некоторыми разработчиками поиск оптимального состава эмульсии проводился на протяжении многих лет (например, фирмой «Leiras» в Финляндии).
В США в начале 60-х годов была создана жировая эмульсия «Lipomul» при поддержке компании «Upjohn», однако при ее применении отмечались достаточно серьезные побочные реакции, включая лихорадку, тошноту и рвоту, а нередко развивалась одышка, гипоксия и гипотония, и продукт через несколько лет был снят с рынка. В основе «Lipomul» использовалось хлопковое масло. В 70-х годах была предпринята попытка создать жировую эмульсию на основе сафлорового масла, однако клинические испытания не увенчались успехом. Эти неудачи при создании первых жировых эмульсий привели к запрещению в США на 10 лет производства и применения жировых эмульсий в клинической практике (с 1965 по 1975 г.).
Современная классификация жировых эмульсий
Используемая в настоящее время всеми клиницистами классификация жировых эмульсий была впервые представлена в материалах и рекомендациях Европейского общества парентерального и энтерального питания в 2004 г. (D.Waitzberg, ESPEN, Лиссабон, 2004):
- первое поколение — LCT эмульсии (Интралипид, Липовеноз, Липозан)
- второе поколение — MCT/LCT эмульсии (Липофундин MCT/LCT, Medialipid)
- третье поколение — MCT/LCT/омега-З ЖК (Липоплюс, СМОФ-липид, Омегавен).
Первое поколение жировых эмульсий под торговой маркой «Intralipid®» стало доступно для клинического применения в 1961 г. Это было большим шагом в развитии современного ПП, так как впервые позволило доставлять эссенциальные жирные кислоты и снизить углеводную нагрузку.
Однако, кроме несомненных достоинств, первое поколение жировых эмульсий имело существенные недостатки — смещало соотношение жирных кислот в сторону омега-6 и вызывало передозировку линоленовой кислоты, оказывало иммуносупрессивный эффект, приводило к росту сывороточных трансаминаз (АЛТ и ACT), билирубина, перегрузке малого круга кровообращения у больных с дыхательной недостаточностью. Не случайно в противопоказаниях к этим жировым эмульсиям значилось дыхательная недостаточность, печеночная недостаточность, острый и хронический панкреатит.
Побочные реакции при использовании LCT жировых эмульсий включали гипертриглицеридемию, озноб, тахикардию, одышку и лихорадку вследствие низкой скорости утилизации LCT эмульсий из плазмы. Общая причина недостатков жировых эмульсий первого поколения — избыточная нагрузка линолевой кислотой («linoleic acid overload»), а именно большое содержание линолевой кислоты (С18:2 (омега-6) — омега-6 полиненасыщенной жирной кислоты, которая является основной составляющей (52—54%) жировых эмульсий на базе соевого масла.
Второе поколение жировых эмульсий. В Вене в 1982 г. впервые были представлены материалы о новых МСТ-содержащих эмульсиях, а в 1985 г. на симпозиуме в Мюнхене Yvonne Carpentier и Peter Schwandt представили материалы о более высокой скорости окисления МСТ-содержащих эмульсий по сравнению с чистыми LCT эмульсиями. В 1985 г. жировые эмульсии второго поколения стали доступны для клинического применения под торговой маркой Lipofundin MCT/LCT.
Кроме возможности введения достаточного количества эссенциальных жирных кислот и снижения глюкозной нагрузки, применение жировых эмульсий MCT/LCT позволило обеспечить гепатопротекторное действие, снизить перегрузку омега6-жирными кислотами, увеличить протеинсберегающий эффект и исключить развитие иммуносупрессии. Преимущества второго поколения жировых эмульсий перед первым обусловлены не только более низким содержанием линолевой кислоты, но и метаболическими особенностями МСТ триглицеридов, такими как способность подвергаться процессам гидролиза и транспорта без участия альбумина, аполипопротеина СП и проникать в митохондрию без участия карнитина.
Оказалось, что МСТ триглицериды в 100 раз более растворимы в воде по сравнению с LCT и поэтому могут напрямую попадать в клетку, не связываясь с другими жирными кислотами, карнитином и транспортными белками, процессы окисления МСТ могут протекать не только на митохондриях, но и на внутриклеточных органеллах — пероксисомах, кроме того, МСТ являются субстратами, достаточно резистентными к процессам перекисного окисления липидов. Все это объясняет существенно более высокую скорость утилизации эмульсий второго поколения из кровеносного русла и окисления у больных в критических состояниях, больший протеинсберегающий эффект, более высокую скорость утилизации триглицеридов, значительно меньшую вероятность липидной перегрузки, благоприятное влияние на газообмен и легочную гемодинамику в условиях СОЛП/ОРДС.
Третье поколение. В 2001-2003 гг. клиницистам стало доступно третье поколение жировых эмульсий («Липоплюс», «СМОФ липид», «Омегавен»), которое дает дополнительные преимущества у пациентов с тяжелым системным воспалительным ответом за счет нормализации баланса в пользу провоспалительных омега-6 и антивоспалительных омега-3 жирных кислот, предшественников про- и антивоспалительных медиаторов (тромбоксанов, лейкотриенов, простагландинов) системной воспалительной реакции.
Исходя из всего изложенного выше, хотелось бы вступить в полемику с авторами наиболее «известных» инсинуаций, касающихся клинического применения жировых эмульсий.
Почему в США до настоящего времени использовались только соевые LCT эмульсии?
Этому факту есть целый ряд вполне понятных объяснений. Прежде всего, это негативный опыт и длительные неудачи при попытке создания жировых эмульсий на основе хлопкового и сафлорового масел, которые привели к 10-летнему запрету (с 1965 по 1975 г.) на использование жировых эмульсий. Во-вторых, надо учесть особенности американской концепции парентерального питания, состоящей в том, что в качестве энергетических донаторов традиционно используются концентрированные растворы глюкозы с концентрацией 50% и даже 70%.
И, напротив, в Германии, Швейцарии и других европейских странах MCT/LCT эмульсии рекомендованы и широко применяются во врачебной практике, а в национальных стандартах отмечены их преимущества, о чем, кстати, указывает Американское общество парентерального и энтерального питания (ASPEN) в обзоре «Парентеральное питание у пациентов с критическими состояниями».
Рекомендации ASPEN по парентеральному питанию 2009 г. содержат следующие положения: стандартное распределение возмещения небелковой энергетической потребности: углеводы 70-80% (не более 7 г/кг/ сут), жиры 15-30% (не более 2,5 г/кг/сут), 2-4% общей калорической потребности должно быть обеспечено за счет линолевой кислоты, 0,25- 0,5% за счет альфа-линоленовой эссенциальной жирной кислоты.
В стандартах ASPEN также содержатся рекомендации по обеспечению потребности в эссенциальных жирных кислотах, но нет данных о выбираемом типе эмульсии или запрете на какой-либо тип эмульсии, хотя указано, что доступны на рынке пока только LCT эмульсии. При применении для ПП МСТ/ LCT эмульсии полностью удовлетворяют суточную потребность в эссенциальных жирных кислот (линолевой и альфа-линоленовой).
Более того, в первую неделю госпитализации пациентам с критическими состояниями ASPEN не рекомендует вводить чистые соевые длинноцепочечные LCT эмульсии, т.к. они вызывают иммуносупрессию (уровень D). В обосновании этой рекомендации указывается, что в Северной Америке доступны только соевые омега-6 жировые эмульсии, которые имеют провоспалительные характеристики у пациентов с неотложными состояниями.
Международные рекомендации по использованию жировых эмульсий разных поколений
- German Society for Nutritional Medicine: «У больных в критических состояниях рекомендовано введение MCT/LCT жировых эмульсий».
- ESPEN Guidelines: Intensive Care 2009 «Многочисленные исследования продемонстрировали клинические преимущества MCT/LCT эмульсий над LCT (Уровень С)».
- German Sepsis Guidelines: «У пациентов с тяжелым сепсисом или септических шоком 30- 50% небелковых калорий следует вводить за счет липидов. Для этого могут использоваться жировые эмульсии, представляющие собой смесь LCT и МСТ, LCT и оливкового масла, МСТ +/— оливковое масло и рыбий жир».
О наличии риска появления нейротоксического эффекта при применении MCT/LCT
Попробуем разобраться, откуда вообще появилась эта информация и что в ней соответствует действительности. Клинические преимущества метаболизма жировой эмульсии MCT/LCT давно известны и хорошо изучены:
- продуцирует меньше циркулирующих триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот;
- имеет высокие скорость гидролиза, темп элиминации из плазмы и утилизации (улучшение функции РЭС);
- эффективное окисление жиров МСТ повышает энергетическую ценность;
- предотвращает развитие жировой инфильтрации печени и холестаз;
- бета-окисление МСТ жирных кислот в печени приводит к образованию кетоновых тел (энергетический субстрат для клеток и органов).
Многочисленные исследования, проведенные в первые десятилетия применения MCT/LCT эмульсий, свидетельствуют об отсутствии каких-либо общих патологических реакций в ответ на капельное или даже болюсное струйное их введение и у здоровых или с какой-либо патологией взрослых, и у детей, включая недоношенных новорожденных. Не обнаружено также какого-либо отрицательного нейротропного эффекта МСТ/LCT эмульсий.
Откуда появилась информация о нейротоксикозе? Единственная первоначальная ссылка с информацией о воздействии МСТ эмульсий на ЦНС при внутривенном введении, это работа Miles J.M. и соавт. 1991 г. Исследование было проведено с целью изучения возможности токсического влияния инфузии чистых среднецепочечных триглицеридов на ЦНС у собак. Трем собакам проводилась инфузия триоктаноина с разными скоростями в течение 80 мин. (справка: триоктаноин — среднецепочечный триглицерид, содержащий во всех трех цепях остатки октановой (каприловой) кислоты). Измерялся мозговой кровоток, ЭЭГ и состав ликвора.
Было выявлено дозозависимое изменение ЭЭГ в виде возрастания амплитуды медленных и снижения амплитуды быстрых колебаний. Изменений в составе ликвора и внутричерепного давления не выявлено. По результатам работы сделан вывод о дозозависимом действии на нервную систему собак инфузии среднецепочечных триглицеридов, что, по мнению авторов, требовало дальнейшего изучения. Работа экспериментальная, внутривенно для парентерального питания пациентов чистая октановая (каприловая) кислота и триоктаноин не применялись и не применяются!
Обратимся к последнему изданию «Руководства по токсикологии» Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 8th Edition, которое является на настоящий момент наиболее полным трудом, содержащим все ссылки на проявление токсичности со стороны лекарственных препаратов. В разделе «Липиды» имеется информация: «Липиды могут оказывать фармакологические эффекты на центральную нервную систему, Weigt H.U. и соавт.».
В приведенном исследовании изучен эффект воздействия на ЦНС девяти доступных коммерческих жировых эмульсий: «Intralipid® 10% и 20%, ClinOleic® 20%, Salvilipid® 20% компании Бакстер; Lipofundin МСТ® 20% и Lipofundin N® 20% Б.Браун Мельзунген; Abbolipid® 20% Эббот; и Lipovenos (Интралипид) МСТ® 20%, Omegaven® 10%, Structolipid® 20% Фрезениус Каби». Было выяснено, что только три из этих эмульсий (Интралипид, Структолипид и Эбболипид) вызывали выраженное изменение мембран нейрональных клеток. Авторами этого исследования, кроме изучения воздействия на нервную систему жировых эмульсий, был проведен обзор всех доступных работ с упоминанием этого вопроса в период с 1981 по 2001 г. Сделан вывод: данных о нейротоксическом действии жировых эмульсий, содержащих МСТ, не имеется (единственная ссылка — рассмотренная нами выше экспериментальная работа 1991 г., Miles J.M. et al.). По данным российских авторов, жировые эмульсии, содержащие среднецепочечные триглицериды МСТ, не вызывают накопления нейротоксических метаболитов.
Влияние применения MCT/LCT на показатели КЩС и риск развития кетоацидоза
Изменений показателей КЩС во время введения МСТ/LCT эмульсий не наблюдал никто из исследователей, изучавших этот вопрос. Изменение концентрации кетоновых тел происходит при введении в организм всех видов жировых эмульсий, т.к. это одна из стадий метаболизма жирных кислот. Этот вопрос также тщательно изучен. Откуда же взялся миф об опасности кетоацидоза при введении больших доз MCT/LCT?
Все упоминания о кетоацидозе при введении MCT/LCT жировых эмульсий в российских публикациях имеют ссылки на четыре первоисточника:
- McGarry J.D., Foster D.W. The regulation of ketogenesis from octanoic acid. The role of the tn- carboxylic acid cycle and fatty acid synthesis// J. Biol. Chem. – 1971. – №246. – P. 1149-1159.
- G., Blum A. L., Platt R.R. Transfer of medium chain fatty acids from blood to spinal fluid in patients with cirrhosis // Gastroenterology. – 1970. – №58. – P. 9-15.
Работы McGarry et al. и Linscheer WG et al. опубликованы в 1970 г. и 1971 г., посвящены нарушениям обмена жирных кислот у пациентов с циррозом и экспериментальному сахарному диабету, рассматривают нарушения метаболизма жиров при поражении печени. Наверное, нет необходимости напоминать, что в 1971 г. до появления MCT/LCT эмульсий оставалось 15 лет.
- Miles J.M., Cattalini М., Sharbrough F.W. et al. Metabolic and neurologic effects of an intravenous medium-chain triglyceride emulsion // JPEN. – 1991. – №15. – P. 37-41.
Исследование Miles et al. уже рассматривалось выше в разделе «риск нейротоксического эффекта». Авторами также производилось измерение уровня триоктаноина, кетоновых тел и лактата плазмы. Результаты исследования — в плазме крови животных обнаружено повышение уровня триоктаноина, кетоновых тел и лактата при наиболее высоких скоростях инфузии триоктаноина. При этом изменения кислотноосновного состояния крови в данной работе не контролировались, повышение в плазме крови животных уровня инфузируемого вещества (триоктаноина), кетоновых тел и лактата не является кетоацидозом. Работа в чистом виде экспериментальная, внутривенно для парентерального питания чистая октановая (каприловая) кислота и триоктаноин не применяются!
- Cotter R., Taylor С.A., Johnson R., Rowe W.B. A metabolic comparison of a pure long-chain triglyceride lipid emulsion (LCT) and various medium-chain triglyceride MCT-LCT combination emulsions in dogs // Am. J. Clm. Nutr. — 1987. — №45. -P. 927-939.
Ссылка на работу Cotter R. et al. в качестве доказательства возможности развития кетоацидоза при применении МСТ эмульсии не совсем понятна, так как в этой экспериментальной работе, также проведенной на собаках, сравнивались метаболические эффекты чистой LCT эмульсии и MCT/LCT эмульсий в соотношении 75:25 и 50:50. Был сделан вывод о преимуществах MCT/LCT эмульсий над LCT, а в группе MCT/LCT по преимуществам МСТ/ LCT в соотношении 50:50 по адекватности нутритивного обеспечения.
Работы Cotter R. et al., 1987 и Miles J.M. et al., 1991 позднее вошли в фундаментальное исследование, сделанное по результатам многолетнего научного поиска «Immune modulation by nutritional lipid emulsions: with empfasis on human neutrophil function», Geert Wanten, October 2002, в которой сделан вывод о преимуществах жировых эмульсий MCT/LCT над LCT в отношении иммуномодуляции — активации нейтрофилов и функции мононуклеарных лейкоцитов, уровню интерферонов и интерлейкинов 6 и 10. Таким образом, реально существующих данных о нейротоксическом эффекте, термогенезе или риске развития кетоацидоза при применении жировых эмульсий MCT/LCT не существует.
Доказательства преимуществ MCT/LCT жировых эмульсий над LCT
Доказательная база, полученная за последние годы, в том числе у педиатрических пациентов, стала основанием для включения в действующие Европейские рекомендации данных по преимуществам применения MCT/LCT. Так, в частности, рекомендации ESPEN по парентеральному питанию 2009 г. для пациентов с критическими состояниями включают следующие положении: LCT/MCT жировые эмульсии демонстрируют клинические преимущества над чистыми LCT эмульсиями (уровень С).
Множество исследований доказало преимущества LCT/MCT эмульсий над чистыми LCT: в отношении улучшения нутритивного статуса у прооперированных онкологических пациентов LCT/MCT продемонстрировали лучшее восстановление концентрации преальбумина плазмы и лучшее восстановление азотистого баланса в группе хирургических больных без онкологической патологии. LCT/MCT эмульсии продемонстрировали меньший иммуносупрессивный эффект в лабораторных исследованиях и при тяжелых инфекциях.
В группе хирургических пациентов с тяжелой нутритивной недостаточностью применение MCT/LCT сопровождалось меньшим количеством случаев интраабдоминальных абсцессов. Более того, у пациентов без онкологической патологии в этом же исследовании был ниже уровень летальности. LCT/MCT эмульсии продемонстрировали самые лучшие результаты у пациентов с критическими состояниями, особенно у тех, кому проводилась ИВЛ, в отношении артериальной оксигенации и показателей сердечного выброса и легочного кровотока.
Smymiotis с соавт. продемонстрировали, что инфузия LCT эмульсии увеличивала среднее давление в легочной артерии и снижало коэффициент оксигенации PaО2/FiО2 в отличие от MCT/LCT эмульсии, а также увеличивало фракцию шунта у больных на продленной искусственной вентиляции легких. Одно исследование продемонстрировало более низкий уровень липопротеина X (атерогенного липопротеина низкой плотности) в группе MCT/LCT по сравнению с чистыми LCT эмульсиями. В группе пациентов с трансплантацией печени критерии восстановления РЭС были значительно лучше в МСТ/ LCT группе. Лучшие эффекты наблюдались в отношении восстановления общего количества эссенциальных жирных кислот.
Таким образом, существуют убедительные доказательства преимуществ MCT/LCT эмульсий (отсутствие иммуносупрессии, лучше параметры оксигенации и кислородного транспорта при сепсисе и СОЛП/ОРДС, меньшее количество послеоперационных инфекционных осложнений, лучшее восстановление РЭС системы печени, снижение уровня провоспалительных простагландинов по сравнению с LCT эмульсиями).
Заключение
За 25-летнюю историю клинического применения жировые эмульсии MCT/LCT доказательно продемонстрировали высокую клиническую эффективность и безопасность у пациентов с тяжелыми патологическими процессами и критическими состояниями.
И.Н. Лейдерман, А.И. Конев
2013 г.