С 1971 г., когда были открыты опиоидные рецепторы, расположенные в задних рогах спинного мозга, на повестку дня встал вопрос о возможности их непосредственной стимуляции с целью достижения адекватной анальгезии. В 1976 г. Yaksh и Rudy впервые продемонстрировали на животных наличие анальгетического эффекта опиоидов после их интратекального (субарахноидального) введения. В 1979 г. Wang и соавт. сообщили о первом использовании этого метода в клинической практике для послеоперационного обезболивания.
Механизм действия
Как известно, боль может возникать под влиянием различных стимулов (механическое раздражение, электрическая стимуляция, действие высокой или низкой температуры и др.), на которые, однако, возникают однотипные цепи электрохимических событий, называемые ноцицепцией.
Компонентами ноцицепции являются трансдукция (стимуляция первичных болевых рецепторов), трансмиссия (передача возбуждения с периферии в ЦНС), модуляция (преобразование болевого сигнала) и перцепция (восприятие боли головным мозгом). Процесс модуляции происходит на уровне задних рогов спинного мозга, где наблюдается наибольшая концентрация опиоидных рецепторов.
Опиоиды после интратекального введения проникают в вещество спинного мозга и взаимодействуют с этими рецепторами, вызывая ингибирующий модулирующий эффект. Небольшая фракция препарата проникает в жировую клетчатку эпидурального пространства, откуда абсорбируется в системный кровоток и затем связывается с опиоидными рецепторами вышележащих центров головного мозга, приводя к усилению нисходящей тормозной импульсации и способствуя снижению восприятия боли.
Чаще для введения в субарахноидальное пространство применяют 2 опиоидных анальгетика — морфин или фентанил, изолированно либо в комбинации с местными анестетиками. Распространение опиоидных анальгетиков в субарахноидальном пространстве, а также скорость развития и длительность анальгезии зависят от степени их липофильности.
Фентанил, будучи липофильным препаратом, быстро проникает в вещество спинного мозга, что обусловливает раннее начало его действия (около 5-10 мин). Однако некоторое количество этого анальгетика из субарахноидального пространства быстро переходит в эпидуральное и абсорбируется в системный кровоток. Этими свойствами липофильных опиоидов обусловлены быстрое снижение их концентрации в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ), а, следовательно, и небольшая длительность действия (до 4 ч) после однократного введения.
Малая продолжительность обезболивания после интратекального введения делает фентанил препаратом выбора при небольших операциях, но существенно ограничивает его использование при обширных вмешательствах, поскольку для продления анальгезии необходимы повторные инъекции.
Гидрофильные опиоидные анальгетики (морфин) значительно медленнее проникают в вещество спинного мозга и через твердую мозговую оболочку. Их концентрация в ЦСЖ снижается медленнее, чем у липофильных опиоидов, с чем связано отсроченное (через 45-75 мин от момента введения), но более длительное анальгетическое действие (16-24 ч).
Действие липофильных опиоидов распространяется на 2-3 сегмента спинного мозга выше и ниже зоны введения, в то время как гидрофильные длительно циркулируют в ЦСЖ и распространяются вдоль всех сегментов спинного мозга, обеспечивая продолжительную анальгезию даже на отдаленных от зоны введения участках тела.
Дозировки
Следует отметить, что дозы опиоидных анальгетиков для субарахноидального введения в несколько раз ниже, чем используемые в клинической практике для внутривенного или внутримышечного. Так, морфин чаще вводится в дозах от 100 до 600 мкг, фентанил — от 5 до 25 мкг.
При интратекальном введении морфин имеет анальгетический потенциал в 10 раз больший, чем при эпидуральном (т. е. по силе анальгетической активности 0,5 мг интратекально введенного морфина эквивалентны 5 мг введенного эпидурально) и в 200 раз больший, чем при внутривенном введении.
Преимущества метода
Интратекальное использование опиоидных анальгетиков популярно в мировой практике. Препараты, как правило, вводятся через иглу для спинномозговой анестезии перед началом операции. Эта простая и быстро выполнимая манипуляция привычна для анестезиологов и редко сопровождается развитием осложнений.
Пациентам, которым проводили интратекальное введение опиоидов, во время операции требовались меньшие дозы внутривенно вводимого фентанила, а после окончания вмешательства у них отмечалось уменьшение интенсивности болевого синдрома и снижалось потребление анальгетиков для послеоперационного обезболивания.
Вследствие адекватного купирования боли при интратекальном использовании опиоидов и как результат более ранней активизации пациентов сокращаются сроки их лечения в стационаре, снижается частота осложнений со стороны органов дыхания (ателектазы, гипоксия, необходимость в кислородотерапии), улучшаются показатели спирометрии. Введение опиоидов в субарахноидальное пространство не увеличивает период времени, необходимый для перевода пациента на самостоятельное дыхание.
Следует отметить, что интратекальное введение фентанила и морфина приводит к выраженной сенсорной, но в то же время минимальной моторной и симпатической блокаде. Успешное применение данного метода возможно при различных хирургических вмешательствах: в торакальной, сердечно-сосудистой, абдоминальной, травматологии, ортопедии и хирургии позвоночника, акушерстве и гинекологии, и педиатрии, урологии, а также при лечении хронической боли, в том числе у онкологических больных.
Побочные эффекты
Возникновение большинства побочных эффектов опиоидных анальгетиков, введенных интратекально, зависит от дозы препарата. Типичными реакциями являются зуд, тошнота и рвота, задержка мочеиспускания и депрессия дыхания.
Кожный зуд – наиболее часто встречающийся побочный эффект при интратекальном введении опиоидов. Частота возникновения варьирует от 0 до 100%. Развитие кожного зуда может быть связано с несколькими причинами.
Во-первых, при миграции из ЦСЖ опиоиды взаимодействуют с ядром тройничного нерва, расположенным на поверхности продолговатого мозга. Это объясняет тот факт, что при интратекальном введении зуд чаще беспокоит пациентов в области лица, в то время как при системном назначении опиоидов он носит генерализованный характер.
Во-вторых, ядро тройничного нерва продолжается до шейного отдела спинного мозга, соединяясь с желатинозной субстанцией задних рогов, взаимодействие опиоидов с которой может вызывать так называемый зудный рефлекс. Возникновение кожного зуда также может быть связано как с выбросом гистамина при активации Н1 -гистаминовых рецепторов специфических С-волокон, участвующих в проведении болевых импульсов, так и со стимуляцией серотонинергических и/или непосредственно мю- и каппа-опиоидных рецепторов.
Фармакотерапия данного осложнения эффективна и включает применение антигистаминных препаратов, антагонистов серотониновых рецепторов (ондансетрон), антагонистов опиоидных рецепторов в малых дозах (налоксон), агонистов-антагонистов опиатных рецепторов (налбуфин), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), низких доз пропофола.
Все опиоидные анальгетики вне зависимости от пути их введения способны вызывать тошноту и рвоту. Возникновение этого осложнения при субарахноидальном введении может быть обусловлено как системным действием опиоидов после абсорбции их в кровоток, так и миграцией препаратов с током ЦСЖ в краниальном направлении и стимуляцией опиоидных рецепторов ствола мозга, расположенных вблизи рвотного центра.
В возникновении тошноты и рвоты могут играть роль также повышение чувствительности вестибулярной системы к движению и снижение скорости опорожнения желудка, возникающие под воздействием опиоидов. Частота возникновения тошноты и рвоты после интратекального введения опиоидов составляет около 30%. В некоторых исследованиях показано дозозависимое увеличение случаев тошноты и рвоты. После однократного интратекального введения фентанила практически не наблюдается тошноты и рвоты. Лечение этого осложнения с успехом проводится такими препаратами, как дроперидол, ондансетрон, дексаметазон.
Задержка мочеиспускания чаще возникает при использовании морфина, чем фентанила. Данное осложнение возникает в 1-е сутки после введения опиоидных анальгетиков в субарахноидальное пространство. Обусловлено оно воздействием опиоидов на специфические рецепторы, расположенные в крестцовом отделе спинного мозга, вследствие чего возникают угнетение парасимпатической импульсации из этих отделов, расслабление детрузора и соответственно атония мочевого пузыря и его переполнение.
Как правило, данное осложнение не играет существенной роли во время обширных операций в связи с тем, что большинству больных превентивно устанавливают уретральный катетер, который оставляют для контроля диуреза на протяжении всего раннего послеоперационного периода. При отсутствии катетера для устранения задержки мочеиспускания можно использовать низкие дозы налоксона или налбуфина.
Депрессия дыхания является самым серьезным побочным эффектом, который может наблюдаться после интратекального введения опиоидов, поэтому на начальном этапе спинальной опиоидной терапии необходим мониторинг жизненно важных функций. Частота ее возникновения, по данным разных исследований, составляет около 3% и зависит от дозы введенного препарата.
Как и большинство осложнений, депрессия дыхания обусловлена распространением опиоидного анальгетика с током ЦСЖ в краниальном направлении и воздействием на рецепторы продолговатого мозга. Различают раннюю (в течение первых 2 ч после введения препарата) и отсроченную (через 6-12 ч) депрессию дыхания. Ранняя депрессия дыхания развивается очень редко при интратекальном введении фентанила. Все сообщения об отсроченной депрессии дыхания связаны с интратекальным введением морфина.
Следует сказать, что в литературе нет четкого определения депрессии дыхания. Чаще всего используют следующие критерии: уменьшение частоты дыхательных движений менее 8 в минуту, увеличение уровня напряжения углекислого газа в артериальной крови более 50 мм рт. ст., снижение напряжения кислорода в артериальной крови ниже 60 мм рт. ст., низкая сатурация артериальной крови по данным пульсоксиметрии.
Существуют факторы риска возникновения респираторной депрессии: применение высоких доз опиоидных анальгетиков, их повторное введение, применение седативных препаратов, возраст пациентов старше 65 лет. Лечение этого осложнения включает введение малых доз агонистов-антагонистов опиоидных рецепторов, что позволяет устранить депрессию дыхания, не снижая эффективности анальгезии. В крайних случаях вводится антагонист опиоидов налоксон, что приводит к быстрому и эффективному устранению депрессии дыхания.
Описаны и другие побочные эффекты, которые наблюдаются крайне редко и в большинстве своем являются дозозависимыми и регрессируют после прекращения действия препарата. Имеются сообщения о развитии сонливости, запоров, гиперальгезии, рецидивировании простого герпеса, возникновении сексуальной дисфункции, расстройствах зрения, нарушении терморегуляции, появлении отеков, нарушениях сердечного ритма, выпадении волос, нейротоксичности, аллергических реакциях.
Опыт применения метода в мире
В настоящее время проведен ряд крупных исследований, установивших эффективность введения опиоидов в интратекальное пространство.
В большом проспективном клиническом исследовании, проводившемся на протяжении 7 лет, Kennet Н. Gwirtz и соавт. наблюдали 5969 пациентов, которым проводилось интратекальное введение опиоидных анальгетиков для купирования болевого синдрома после различных операций, из которых 26% составили большие урологические операции, 17% — ортопедические, 23% — общехирургические и сосудистые, 11% — торакальные и 23% — гинекологические.
Опиоидные анальгетики вводили пациентам непосредственно после операции интратекально на уровне LIII–IV или LIV–V. Наиболее часто используемыми дозами морфина для субарахноидального введения были: при трансуретральной резекции предстательной железы, трансвагинальной гистерэктомии 200-300 мкг; в травматологии и ортопедии 400-500 мкг; в хирургии нижнего этажа брюшной полости и малого таза 400-500 мкг; в хирургии верхнего этажа брюшной полости 500-600 мкг; при нефрэктомии 600-650 мкг; при ретроперитонеальной лимфоаденодиссекции 650-750 мкг; при резекции аневризмы брюшного отдела аорты, торакотомии 650-800 мкг. В дальнейшем проводилось контролируемое пациентом обезболивание (КПО) морфином или меперидином на протяжении первых 15 ч после операции.
На следующий день после операции больных просили определить удовлетворенность обезболиванием по цифровой рейтинговой шкале от 0 до 10, где цифра 0 соответствовала крайней степени неудовлетворенности, а 10 — полному удовлетворению. Средняя оценка удовлетворенностью обезболивания у пациентов составила 8,51.
Исследователи фиксировали также возникновение побочных эффектов. Наиболее часто встречаемым был кожный зуд, который наблюдался у 37% пациентов, но успешно купировался введением дифенгидрамина либо инфузией низких доз налоксона, не влияющих на качество анальгезии. Тошнота возникала у 25% пациентов и с успехом лечилась противорвотными препаратами прометазином и дроперидолом. Частота развития депрессии дыхания составила 3%, ее корригировали введением низких доз налоксона. Повторную интубацию трахеи не потребовалось выполнять ни одному пациенту.
Таким образом, у больных удалось добиться адекватного контроля послеоперационного болевого синдрома при хорошей коррекции возникших побочных эффектов и отсутствии угрожающих жизни осложнений.
В 2000 г. в метаанализе Gary Bennet и соавг. было проанализировано 360 литературных источников с 1966 по 1999 г., посвященных интратекальному введению препаратов, в том числе и опиоидных анальгетиков: более 60 исследований и эпизодических наблюдений по использованию морфина, около 30 наблюдений по применению фентанила. В результате анализа литературы был сделан вывод, что интратекальное введение морфина в дозах, применяемых в клинической практике, способствует поддержанию адекватной анальгезии у пациентов как с острым, так и с хроническим болевым синдромом.
В другом метаанализе, результаты которого были опубликованы в 2005 г., J.R. Rathmell и соавг. изучили 1436 источников за период с 1966 по 2004 г.. Была исследована эффективность и безопасность интратекального введения опиоидных анальгетиков при лечении острого болевого синдрома.
В отношении морфина были сделаны следующие выводы. Во-первых, оптимальная доза морфина зависит от вида хирургического вмешательства. Так, дозы до 100 мкг достаточны для обезболивания пациентов после небольших операций, например, кесарево сечение, а до 500 мкг — для более травматичных операций, таких как торакотомия и операции на брюшном отделе аорты.
Во-вторых, частота возникновения побочных эффектов прямо пропорциональна дозировке препарата. Наименьшая частота возникновения побочных эффектов при достаточной анальгетической эффективности наблюдается при интратекальном введении морфина в дозе 300 мкг и менее.
Спектр оперативных вмешательств, при которых проводится интратекальное введение липофильных опиоидов, ограничен главным образом небольшой продолжительностью действия препаратов этой группы. Основная область применения липофильных опиоидов — это обезболивание родов как самостоятельных, так и посредством кесарева сечения, а также проведение спинальной анестезии в амбулаторных условиях, когда применяется комбинация фентанила с низкими дозами местного анестетика с целью улучшения качества анестезии и уменьшения длительности моторного блока.
Авторы заключают, что интратекальное введение опиоидов может обеспечить превосходный уровень анальгезии после оперативных вмешательств как обширных, так и небольших, выполняемых амбулаторно. Выбор оптимальных дозировок для каждого вида операции позволит минимизировать частоту возникновения побочных эффектов при адекватном уровне анальгезии.
В 2009 г. N. Meylan и соавт. проанализировали данные рандомизированных, контролируемых исследований по сравнению эффективности однократного интратекального введения морфина с интратекальным введением плацебо, симуляцией инъекции либо отсутствием введения в субарахноидальное пространство каких-либо препаратов у пациентов, которым проводились различные оперативные вмешательства (абдоминальные, торакальные, спинальные или ортопедические), выполняемые под общей анестезией.
Всего было обследовано 645 пациентов, которым проводили субарахноидальное введение морфина в дозе от 100 до 4000 мкг. В результате показано, что интратекальное введение морфина приводит к снижению потребности в наркотических анальгетиках во время операции и уменьшению потребления внутривенно вводимых анальгетиков в течение первых 24-48 ч после операции.
Интенсивность болевого синдрома была меньше у пациентов, которым проводилось интратекальное введение морфина. У этих пациентов также сокращались сроки госпитализации и снижалась частота возникновения осложнений со стороны органов дыхания (ателектазы, гипоксемия).
Среди побочных эффектов метода отмечено возникновение зуда, тошноты, рвоты и задержки мочеиспускания, избыточный уровень седации, которые, однако, не всегда требовали медикаментозной коррекции и могли проходить самостоятельно либо после назначения соответствующей медикаментозной терапии. Были описаны случаи возникновения депрессии дыхания, под которой понимали уменьшение частоты дыханий до 8-10 в минуту, снижение сатурации артериальной крови по данным пульсоксиметрии менее 85-96%, возникновение необходимости введения налоксона для обеспечения адекватного дыхательного объема, но ни у одного пациента не пришлось прибегать к реинтубации трахеи. Лечение данного осложнения проводили посредством введения низких доз налоксона, и оно было эффективным во всех случаях.
В 2009 г. опубликованы результаты метаанализа, в котором анализировались работы, посвященные риску развития побочных эффектов при интратекальном введении морфина в комбинации с местными анестетиками. Все пациенты были разделены на 3 группы: получающие плацебо, морфин в дозе до 300 мкг и более. 790 пациентов получали морфин и 524 — плацебо.
У больных, которым проводилось интратекальное введение низких доз морфина (менее 300 мкг) в комбинации с местными анестетиками, наблюдали более высокую частоту развития зуда, тошноты и рвоты, но в то же время несколько меньшую частоту случаев развития депрессии дыхания по сравнению с пациентами из группы плацебо, которые потребляли большее количество опиоидов посредством внутривенной анальгезии по методу КПО.
У больных, получавших интратекально морфин в дозе более 300 мкг в комбинации с местными анестетиками, увеличивался риск развития рвоты, зуда по сравнению с пациентами, получавшими низкие дозы морфина. Выявлено увеличение риска возникновения депрессии дыхания по сравнению с группой плацебо.
Следует отметить, что при возникновении тошноты, рвоты и зуда с целью их коррекции с успехом применяли ондансетрон, дексаметазон, галоперидол, пропофол. Большинство эпизодов респираторной депрессии связано с введением высоких доз морфина (более 300 мкг). Возникновение депрессии дыхания наблюдалось и в 2% случаев у пациентов из группы плацебо, которым в послеоперационном периоде проводили обезболивание морфином по методу КПО. Важно подчеркнуть, что не было необходимости прибегать к реинтубации больных, у которых развивалась депрессия дыхания.
Таким образом, представленные выше данные подтверждают, что интратекальное введение опиоидных анальгетиков — это эффективный и достаточно безопасный (при условии соблюдения соответствующих правил) способ лечения острого и хронического болевого синдрома, многие годы применяемый во всем мире. При оптимальном выборе дозировок препаратов можно добиться адекватного уровня обезболивания при минимальной частоте возникновения побочных эффектов. Если же таковые развиваются, то они поддаются медикаментозной коррекции либо проходят самостоятельно.
Ситуация в России
В нашей стране невозможно легально использовать опиоиды для интратекального введения. В инструкциях к фентанилу и морфину, применяемых в России, отсутствуют указания на возможность субарахноидального введения и соответственно рекомендуемые для этого дозировки, т. е. фактически мы имеем ситуацию, когда метод не запрещен, но и не разрешен к использованию.
В таких условиях любые осложнения анестезии и последующие за этим судебные разбирательства могут иметь для врача, использовавшего опиоиды интратекально, юридические последствия. Каждый из практикующих анестезиологов знает, что ряд коллег все же использует этот метод в своей клинической работе, не оформляя соответствующим образом медицинскую документацию. Считаем, что такая практика порочна и не должна существовать.
Имеющееся формальное ограничение в России для интратекального введения морфина и фентанила вызывает недоумение, так как для эпидурального введения эти препараты разрешены. В то же время общеизвестно, что из эпидурального пространства морфин и фентанил проникают в ЦСЖ, реализуя свой анальгетический потенциал.
Для нейроаксиального пути введения чаще используют морфина сульфат, однако возможно и использование морфина гидрохлорида, распространенного в России. В свое время авторы этой статьи проводили консультации с представителями Московского эндокринного завода — крупнейшего производителя и поставщика опиоидов на российском рынке на предмет возможности расширения показаний к применению опиоидов, а также выпуска специальных ампул с малыми дозами морфина для интратекального и эпидурального введения и внесения изменений в соответствующие инструкции.
В ответ прозвучало, что для реализации этой задачи необходимо пройти очень сложный путь, уже пройденный много лет назад другими странами. Сначала инициировать обращение в министерство с целью разрешения внесения расширений в показания к применению, затем провести в России многоцентровые исследования, подтвердившие эффективность и безопасность метода.
Чтобы затевать подобные исследования необходимо серьезное финансирование, но перед тем как производитель решится вкладывать деньги, он должен убедиться в рентабельности затеи. Мы, анестезиологи, должны вместе определить, нужно ли нам в настоящее время интратекальное введение опиоидов. И если да, то стоит объединиться и взяться за дело!
Тимербаев В.Х., Генов П.Г., Смирнова О.В.
2015 г.