Несмотря на достигнутые успехи в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний, по оценке Американской ассоциации сердца, к 2020 г. число умерших от болезней системы кровообращения достигнет 20 млн в год, а к 2030 г. — около 24 млн в год. В связи с развитием новых медицинских технологий летальность в кардиохирургии за последние 15-20 лет значительно снизилась, составляя 1-2% у неосложненных пациентов.
Тем не менее частота серьезных осложнений, ведущих к увеличению летальности и инвалидизации, особенно у лиц с высокой степенью операционного риска, остается на достаточно высоком уровне, что требует поиска новых подходов к профилактике и лечению осложнений у пациентов данной категории.
Одной из самых частых причин неблагоприятных исходов является развитие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) и оксидативного стресса, обусловленных применением искусственного кровообращения (ИК). Важно отметить, что длительность ИК напрямую коррелирует со степенью выраженности воспалительного ответа, а это повышает риск развития послеоперационной органной дисфункции.
ССВО — это генерализованный, неспецифический гуморально-клеточный ответ организма на повреждение тканей. ССВО лежит в основе патофизиологии многих критических состояний, в том числе и сепсиса, и играет ключевую роль в развитии полиорганной недостаточности. Тем не менее существующие на сегодняшний день фармакологические (глюкокортикоиды) и нефармакологические (ультрафильтрация, экстракорпоральные контуры с малым объемом заполнения) методы профилактики системного воспалительного ответа при операциях в условиях ИК не показали эффективности в рутинной клинической практике.
Таким образом, дальнейший поиск путей профилактики ССВО у кардиохирургических пациентов является неотъемлемой составляющей успешного лечения пациентов с патологией сердечно-сосудистой системы. Существующие данные указывают на потенциальные возможности рыбьего жира (РЖ) снижать интенсивность ССВО у пациентов в критических состояниях, а также при кардиохирургических вмешательствах.
Фундаментальные основы
За последние 30 лет оценке возможностей по применению рыбьего жира в медицине посвящено довольно много работ. Такой популярностью РЖ обязан первому обсервационному исследованию, проведенному в Гренландии на местных жителях (эскимосы) с низким уровнем заболеваемости ишемической болезнью сердца, чей рацион в основном состоял из морепродуктов с высоким содержанием рыбьего жира. Это наблюдение позволило сделать вывод, что определенные виды липидов оказывают положительное влияние на здоровье.
Липиды составляют основу питания и являются важными нутриентами, обеспечивая клетки организма энергией и строительным материалом. Омега-6, омега-3, линолевая (ЛК, 18:2 n-6) и альфа-линоленовая (АЛК, 18:3 n-3) являются незаменимыми полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) за счет содержания двойных связей в 6- и 3-углеродной позиции от метилового конца, которые не могут быть ресинтезированы в организме и нуждаются в постоянном поступлении извне в соотношении 1:2.
Однако избыточное поступление омега-6 и линолевой кислоты может привести к усилению воспалительной реакции в результате синтеза арахидоновой кислоты (АК, 20:5 n-6), являющейся прекурсором медиаторов воспаления (лейкотриенов, простагландинов, тромбаксанов), поэтому соотношение между омега-6 и омега-3 ПНЖК играет важную роль.
Наиболее важными ПНЖК являются эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) и докозагексаеновая кислота (ДГК). ДГК — наиболее ценная ПНЖК, входящая в состав многих органов и тканей, в особенности в нервной системе и сетчатке глаза. ЭГК хотя не настолько распространена, но также входит в состав комплексных липидов многих органов и тканей. ДКГ и ЭПК синтезируются в печени из альфа-линолевой кислоты, этот процесс зависит от генетических факторов, пола, от количества омега-6 ПНЖК в пище.
Конверсия ЛК и АЛК в ДГК осуществляется с участием фермента дельта6-десатуразы, но радиоизотопные исследования показали, что конечные продукты (ДГК и ЭПК) образуются в очень маленьком количестве, недостаточном для нормального функционирования организма, что и делает необходимым их добавление в пищевой рацион. При этом добавление ДГК имеет дозозависимый характер и вызывает увеличение концентрации ЭПК и снижение плазменного уровня АК.
Многочисленные биохимические исследования продемонстрировали способность экзогенных ПНЖК встраиваться в мембраны клеток различных тканей. Через 20 мин после внутривенного введения происходит выраженное увеличение плазменной концентрации ДКГ и ЭПК, а уже через 60 мин они обнаруживаются в мембране лейкоцитов. Более того, значительное увеличение ПНЖК через 48 ч после инфузии обнаружено в мембране моноцитов.
Через 5 дней после применения ДГК и ЭПК найдены в составе мононуклеарных лейкоцитов и в мембране эритроцитов, а в тромбоцитах — через 7 дней. Также через 2 дня после внутривенной инфузии ПНЖК у пациентов обнаружено снижение плазменных уровней цитокинов и АК. Быстрое инкорпорирование ДГК и ЭПК в мембраны различных клеток имеет фундаментальное значение в модуляции воспалительной реакции и иммунного ответа.
Недавние исследования обнаружили производные от ДГК и ЭПК наномолекулы (резольвины, протектины, марезины), имеющие ключевое значение в фазе разрешения воспалительного процесса. В этой фазе происходит восстановление тканей путем уничтожения нейтрофилов макрофагами, а вместе с ними и провоспалительных продуктов, таких как эйкозаноиды, хемокины, цитокины; именно нарушение регуляции фазы разрешения имеет важное клиническое значение и определяет сроки выздоровления, а значит, и длительность нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), и длительность госпитализации.
В настоящее время, благодаря бурному развитию биохимии в клинической практике, получили широкое применение жировые эмульсии на основе высокоочищенного рыбьего жира.
Применение рыбьего жира в интенсивной терапии
В связи с тем, что системный воспалительный ответ и иммунологическая дисфункция зачастую являются ключевыми патофизиологическими звеньями критических состояний, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства рыбьего жира открывают перед нами новые терапевтические возможности. Недавние исследования не только подтверждают сделанные выводы, но и создают почву для дальнейших научных поисков.
Manzanares et al. в недавно опубликованном систематическом обзоре, включающем 10 рандомизированных исследований (общее число пациентов — 733), пришли к выводу, что применение РЖ в виде внутривенной инфузии у пациентов, находящихся в критическом состоянии, способствует снижению количества инфекционных осложнений, длительности вентиляции и времени госпитализации.
Интересное исследование, проведенное S. Kleck et al. у общехирургических пациентов, показало, что введение ПНЖК на основе РЖ имеет преимущество по сравнению с ПНЖК на основе соевого масла в отношении снижения длительности пребывания в ОРИТ, длительности госпитализации и инфекционных осложнений. В ретроспективном анализе Е. Tsekos et al. выявили взаимосвязь между приемом РЖ и меньшей длительностью госпитализации и продолжительностью искусственной вентиляции легких (ИВЛ).
У пациентов, нуждающихся в интермитирующем гемодиализе, длительное применение омега-3 ПНЖК приводило к снижению уровня триглицеридов, снижению частоты тромбоза диализных шунтов, антигипертензивному эффекту, а также снижению выраженности уремического зуда. Несмотря на это, добавление омега-3 ПНЖК к стандартной терапии у диализ-зависимых пациентов требует дальнейших исследований.
Команда из Leicester University под руководством Thomas C. Hall провела пилотное рандомизированное исследование, которое включало 60 пациентов с сепсисом. Первичной точкой являлись баллы по шкале органной дисфункции SOFA, а вторичными конечными точками были 28-дневная летальность, уровень С-реактивного белка и длительность нахождения в ОРИТ.
В результате исследования показано, что у тех пациентов, которым вводили РЖ (Омегавен, Фрезениус Каби, Германия) в виде внутривенной инфузии, органная дисфункция встречалась значительно реже по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию. Статистически значимой разницы по длительности нахождения в ОРИТ между группами не обнаружено. Тем не менее у пациентов с более легким течением сепсиса отмечалось значимое снижение летальности в группе с введением рыбьего жира.
Похожие результаты получены в рандомизированном исследовании INTERSEPT у 115 пациентов с сепсисом. Авторы доказали, что добавление омега-3 и омега-6 ПНЖК на ранних этапах заболевания замедляет прогрессирование сепсис-ассоциированных органных дисфункций (26,3% против 50% соответственно), проявляя выраженные протективные свойства в отношении сердечно-сосудистой и дыхательной систем.
В настоящее время проводится вторая фаза клинического исследования с целью оценки эффективности различных дозировок рыбьего жира (0,2 и 0,5 г/кг) (Омегавен, Фрезениус Каби, Германия) в плане снижения степени органной дисфункции у пациентов с сепсисом (исследование FOILED). Дозировка, которая покажет максимальную эффективность и безопасность, будет использована при проведении большого рандомизированного многоцентрового исследования в будущем.
Применение рыбьего жира у кардиохирургических пациентов
Положительное влияние рыбьего жира на сердечно-сосудистую систему неоспоримо. Более того, Американская ассоциация сердца рекомендует включать РЖ в повседневный рацион питания.
GISSI-Prevention Study явилось самым крупным проспективным рандомизированным исследованием, посвященным роли ПНЖК у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Исследование включало 11 324 пациента, которые были рандомизированы на четыре группы. В течение трех с половиной лет пациентам 1 -й группы к стандартной терапии добавляли 300 мг витамина Е (n = 2 830), 2-й группы — 850 мг омега-3 ПНЖК, 3-й группы — витамин Е и омега-3 ПНЖК (n = 2 830), и 4-я группа явилась контрольной. Результаты исследования показали, что у пациентов в группе с омега-3 ПНЖК наблюдалось снижение общей летальности на 20% (р = 0,01), летальности от инфаркта миокарда и инсульта на 15% (р < 0,02), внезапной сердечной смерти на 45% (р < 0,001) по сравнению с контрольной; в группе с витамином Е положительных результатов не получено.
Результаты ряда других обсервационных клинических исследований показали, что регулярное применение рыбьего жира снижает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний за счет снижения количества жизнеугрожающих желудочковых аритмий. Остаются неоднозначными выводы о влиянии омега-3 и омега-6 ПНЖК на возникновение самой распространенной аритмии в послеоперационном периоде — фибрилляции предсердий (ФП).
Так, некоторые исследования демонстрируют отсутствие эффективности применения рыбьего жира для профилактики возникновения ФП, а другие — и вовсе учащение ФП в раннем послеоперационном периоде и в отдаленной перспективе L. Calo et al. показали, что прием омега-3 ПНЖК способствует снижению частоты возникновения ФП у пациентов, прошедших аортокоронарное шунтирование. В то же время недавно проведенный метаанализ D. Mozaffarian et al. позволяет сделать выводы об отсутствии эффективности кратковременного приема рыбьего жира в профилактике ФП. J. Mariani et al. в проведенном метаанализе также продемонстрировали отсутствие положительного эффекта в отношении послеоперационной ФП.
Интересное наблюдение было сделано в метаанализе Р. L. Langlois et al., в котором при сравнении нескольких исследований обнаружилось, что у пациентов с общей суточной дозой рыбьего жира менее 2 г/сут значительно реже развивалась послеоперационная ФП по сравнению с пациентами, у которых общая доза составляла более 2 г/сут. Также авторы утверждают, что добавление рыбьего жира к стандартной терапии у кардиохирургических пациентов способно оказать благоприятное влияние на клинические исходы, включая длительность госпитализации.
В 1977 г. J. Pennock et al. выражали негодование в статье «Пульмональная дисфункция является наиболее важной причиной смерти у пациентов, перенесших искусственное кровообращение». И хотя сегодня эта проблема уже не стоит так остро, ИК вызывает различные патофизиологические изменения в легких, внося свой вклад в развитие послеоперационной дыхательной дисфункции.
В связи с тем, что легкие во время ИК находятся в спавшемся и неперфузируемом состоянии, ателектазы и реперфузионный синдром составляют основную причину дыхательной недостаточности в послеоперационном периоде. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что ИК активирует Т-лимфоциты-киллеры и способствует значительному увеличению выброса цитокинов, что вызывает инфильтрацию паренхимы легких нейтрофилами и моноцитами, приводя к отеку интерстиция и нарушению оксигенации.
При этом выраженность этих изменений зависит от длительности ИК и может варьироваться от микроскопических изменений, не имеющих клинического значения, до острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В результате около 20% пациентов, перенесших ИК, нуждаются в проведении продленной вентиляции легких в течение 48 ч и более.
В рандомизированном исследовании М. Parish et al. пришли к выводу, что добавление омега-3 ПНЖК к энтеральному питанию у пациентов с ОРДС приводит к снижению длительности ИВЛ, улучшению оксигенации и биомеханики дыхания. Экспериментальное исследование, проведенное на лабораторных мышах, показало, что добавление рыбьего жира в рацион мышей стимулирует и/или ингибирует деградацию сурфактанта альвеол.
В послеоперационном периоде у 30-40% кардиохирургических пациентов развивается делирий, что увеличивает длительность нахождения в ОРИТ. ДГК и ЭПК, как известно, в большем количестве содержатся в нейронах и сетчатке глаза, поэтому могут обладать некоторым нейропротективным действием.
Метаанализ, включающий 5 рандомизированных исследований, показал, что добавление рыбьего жира к стандартной терапии пациентов с биполярными расстройствами чаще вызывает стойкую ремиссию, а добавление рыбьего жира к рациону беременных снижает вероятность развития послеродовой депрессии и улучшает когнитивные функции и зрение у новорожденных. Учитывая вышеизложенное, можно предположить, что добавление рыбьего жира к стандартной терапии способно предотвратить развитие делирия в послеоперационном периоде.
Тем не менее, несмотря на ряд вышеописанных положительных свойств рыбьего жира, существуют опасения, что его применение у кардиохирургических пациентов может существенно повысить риск кровотечений в послеоперационном периоде. Отчасти это может быть обусловлено способностью омега-3 ПНЖК инкорпорироваться в мембрану тромбоцитов и синтезом простагландина 12. В результате это ведет к снижению агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, коллагеном, адреналином, и увеличению времени кровотечения на 40%.
В обзоре W. S. Harris пришел к выводу об отсутствии способности рыбьего жира повышать риск кровотечений у хирургических пациентов, проанализировав результаты 19 клинических исследований (2 — аортокоронарное шунтирование, 2 — каротидная эндатерэктомия, 15 — другие сосудистые операции), включающих 4 387 хирургических пациентов, принимавших РЖ в суточной дозе от 1 до 21 г.
Таким образом, существующие на сегодняшний день данные о мультиорганных эффектах рыбьего жира указывают на возможные перспективы применения рыбьего жира у кардиохирургических пациентов с целью снижения серьезных осложнений, особенно у пациентов высокого операционного риска. Подтверждение указанных свойств рыбьего жира требует проведения дальнейших исследований с целью выяснения как оптимальной дозировки, пути и длительности введения рыбьего жира, так и категории пациентов, у которых положительный эффект РЖ будет максимальным.
В.В. Ломиворотов, С.М. Ефремов, М.Н. Абубакиров
2017 г.