Эпилептический статус (ЭС) является неотложным состоянием в неврологии и ассоциирован с тяжелым прогнозом, высокой смертностью, достигающей 28 случаев на 100 000 населения. Крайне важно, что в отсутствие специализированной медицинской помощи, летальность в период статуса достигает 50%, в то же время благоприятный исход закономерно ожидаем при своевременном оказании медицинской помощи.
В настоящее время понимание актуальности, высокой медицинской и социальной значимости проблемы оказания скорой медицинской помощи при судорожном синдроме и эпилептическом статусе заставило медицинское сообщество, детально и активно подойти к разработке и внедрению современных клинических рекомендаций (протоколов).
Проблема выбора медикаментозного лечения актуальна, что связано со сложностью классификации эпилептического статуса, разнообразием причин, лежащих в основе его развития, большим количеством противосудорожных препаратов, различными подходами к их назначению.
Сравнительный анализ противосудорожных препаратов
Идеальный препарат для купирования ЭС должен обладать высокой эффективностью по отношению к различным типам приступов при низком риске развития нежелательных явлений, быстро достигать терапевтической концентрации в сыворотке крови и ЦНС, обладать линейной фармакокинетикой и минимальным фармакокинетическим взаимодействием с другими препаратами, иметь широкий терапевтический интервал в сыворотке крови.
В соответствии со стандартами медицинской помощи больным с эпилептическим статусом неуточненным при оказании скорой медицинской помощи среди средств, влияющих на ЦНС, используются транквилизаторы (диазепам), противосудорожные средства (мидазолам, фенитоин, вальпроевая кислота и ее натриевая соль).
В Национальном Руководстве по неврологии указано, что для лечения ЭС используются бензодиазепины, внутривенные формы антиэпилепических препаратов, а при развитии рефрактерного статуса — введение в общий наркоз тиопенталом натрия или пропофолом. Ниже мы последовательно рассмотрим группы противосудорожных препаратов с позиции их клинической эффективности, нежелательных явлений и особенностей фармакокинетики.
Высокая эффективность бензодиазепинов при оказании неотложной помощи не вызывает сомнения, что показано в ряде работ, в том числе в рандомизированных клинических исследованиях. Внутривенное применение лоразепама и диазепама позволило купировать судорожный статус в 59,1% и 42,6% случаев соответственно, при этом частота осложнений со стороны дыхательной и сердечно-сосудистой систем, послуживших причиной интубации, гипотензии, аритмии, достигала 10,6% и 10,3% случаев в первой и второй группах соответственно.
Максимальные дозы, используемые медицинскими бригадами, составили в случае лоразепама 4 мг, диапазепама — 10 мг. Представляется, что повторное внутривенное введение бензодиазепинов будет приводить к увеличению частоты осложнений. При этом препарат с более широким спектром безопасности — лоразепам, не разрешен к применению в РФ.
Уже в более ранних работах был показан высокий риск рецидива ЭС через непродолжительное время после применения диазепама, что связано с его высокой липофильностью, быстрым распределением в организме и снижением концентрации в органе-мишени. A. L. Prensky и соавт. показано, что контроль над приступами через 2 часа после применения диазепама сохраняется лишь в 45% случаев (у 9 из 22 пациентов). Значительно снижается эффективность бензодиазепинов при поздно начатом лечении.
Таким образом, несмотря на высокую эффективность бензодиазепинов, приблизительно в 40% случаев достичь контроля над ЭС при их применении не удается. Возникает необходимость назначения инфузионных форм антиэпилепических препаратов (АЭП), как c целью достижения контроля над приступами, так, в ряде случаев, и для предотвращения его рецидива. В пользу последнего свидетельствует то, что в 35% случаев причинами развития ЭС выступает самостоятельная отмена антиконвульсантов.
Среди антиэпилептических препаратов, имеющих инфузионные формы и разрешенных к применению в РФ, выделяют вальпроевую кислоту и ее натриевую соль, леветирацетам, лакосамид. Необходимо отметить, что внутривенные формы могут использоваться как для лечения ЭС, так и при любых других ситуациях, когда применение энтеральных форм препарата затруднительно (оперативных вмешательствах и др.).
В настоящее время известно, что препараты вальпроевой кислоты имеют наиболее широкий терапевтический интервал. Их применение возможно, как при парциальных, так и при генерализованных приступах, и, безусловно, они являются препаратами первого ряда выбора при затруднении в определении формы заболевания. Соответственно данное положение актуально и при лечении ЭС.
Высокая эффективность вальпроатов показана при лечении как судорожного, так бессудорожного ЭС в целом ряде исследований. В частности, P. Agarwal и соавт. в сравнительном исследовании вальпроатов и фенитоина показали высокую эффективность в обоих группах пациентов с достижением контроля над приступами в 88% и 84% случаев соответственно. Анализ рецидивов ЭС в 12-часовой период не показал значимой разницы между группами. Схожие результаты были получены в рандомизированном клиническом исследовании Misra и соавт. — контроля над приступами удалось достичь в 66% и 42% случаев в группах больных, получающих ВК и фенитоин соответственно.
Безопасность внутривенного применения высоких доз вальпроевой кислоты отражена в ряде работ. Среди нежелательных эффектов по данным N.A. Limdi наиболее часто наблюдаются непродолжительные по времени ощущения жжения и парестезии в месте инъекции. Системные побочные эффекты со стороны дыхания, сердечно-сосудистой системы не выявлялись. Отсутствие негативного влияния на артериальное давление, частоту сердечных сокращений было показано, в том числе, в старшей возрастной группе (средний возраст пациентов 74,4±12,5 лет).
Однократное внутривенное введение вальпроатов в дозе 20 мг/кг и 30 мг/кг, со скоростью 6 и 10 мг/кг в минуту соответственно позволяет достичь терапевтического интервала в крови на протяжении как минимум 4-часового период после инъекции. Тем самым снижается риск рецидива приступа, предоставляя время врачебной бригаде для проведения диагностических и лечебных мероприятий.
Результаты многочисленных клинических исследований демонстрируют неоспоримые преимущества вальпроатов для внутривенного введения:
- отсутствие угнетения дыхательной и сердечной деятельности;
- отсутствие седативных свойств;
- быстрое начало действия (3-5 мин);
- высокая эффективность — 80-90%, в частности при неэффективности диазепама и фенитоина;
- отсутствие рецидива приступов в течение 24 часов.
Результаты исследования эффективности вальпроевой кислоты (конвулекса) как препарата первой очереди выбора для купирования ЭС и серийных приступов на догоспитальном этапе приведены в публикации В. А.Карлова, А. В. Лебедевой и соавт. Исследование на Станции СНМП г. Москва выполнялось в рамках городской программы «Столичное здравоохранение 2008-2010» по разработке и внедрению в практику бригад скорой медицинской помощи новых современных методик диагностики и лечению ургентных состояний.
Всем 27 больным вальпроевая кислота в виде готового раствора вводилась внутривенно в течение 2-5 мин в дозе 500-100 мг. Положительные результаты отмечены у 20 (71,1%) пациентов. При этом у 17 (63%) больных приступы прекратились полностью и у 3 (11,1%) больных отмечалось урежение приступов. Применение вальпроевой кислоты сочетало в себе высокие критерии эффективности и благоприятный профиль переносимости.
Среди особенностей фармакокинетики следует отметить, что вальпроаты являются ингибиторами микросомальных цитохром-Р-450-зависимых монооксигеназ печени, что может приводить к изменению (как правило, значительному повышению) концентрации других препаратов с печеночным клиренсом. Это необходимо учитывать при назначении антибиотиков, выборе общих анестетиков и других препаратов.
Таким образом, препараты вальпроевой кислоты можно рассматривать как рациональную альтернативу бензодиазепинам при судорожном и бессудорожном ЭС, при симптоматическом ЭС вследствие острых и хронических заболеваний головного мозга, когда особенно велик риск угнетения функций дыхания и сердечной деятельности. Показаны их высокая эффективность при различных типах эпилептического статуса и хорошая переносимость. Вальпроат в виде готового раствора для внутривенного введения может рассматриваться как препарат выбора при лечении эпилептического статуса на догоспитальном и госпитальном этапах.
Возможность применения инфузионной формы леветирацетама при лечении ЭС также продемонстрирована в ряде исследований. В частности, A. McTague при анализе относительно небольшой группы больных (51 пациент) в возрасте от 0,2 до 18,8 года показал эффективность ЛВТ в отношении судорожного, бессудорожного статуса, серийных приступов. По результатам их работы, контроль над серийными приступами был достигнут у 23 (59%) из 39 пациентов, над статусом судорожных приступов — у 3 (75%) из 4 пациентов, над бессудорожным ЭС — у 2 пациентов. Лишь в одном случае потребовалась отмена препарата вследствие развития возбуждения и агрессии.
Knake отражена в работе эффективность леветирацетама при рефрактерном по отношению к бензодиазепинам ЭС. Представляется, что леветирацетам будет являться препаратом выбора при миоклоническом статусе и постгипоксических энцефалопатиях, синдроме Ланса-Адамса. Однако необходимо учитывать, что официальных показаний ЛВТ для лечения ЭС не имеет, но мировая практика показывает возможность его применения. Отличительной чертой ЛВТ выступает его линейная фармакокинетика, почечный клиренс, низкая вероятность фармакокинетического взаимодействия с другими ксенобиотиками.
Фенитоин, инфузионная форма, используется с 1956 года, и он показал свою высокую эффективность по отношению к парциальным приступам и статусу генерализованных тонико-клонических приступов. Его не следует применять при миоклоническом статусе и статусе абсансов.
Как и вальпроаты, дифенин не обладает угнетающим действием на дыхание. Однако, ввиду физико-химических свойств, на фоне его применения могут наблюдаться васкулиты, угнетение сердечно-сосудистой деятельности, снижение артериального давления, аритмии. Наиболее грозным осложнением является развитие синдрома «багровых перчаток», который характеризуется отеком мягких тканей конечностей, изменением их цвета, выраженным болевым синдромом и зачастую требует хирургического пособия.
Несомненным преимуществом данного препарата является его небольшая стоимость при высокой клинической эффективности. В настоящее время фенитоин в растворе в РФ не зарегистрирован, как и в ряде европейских стран (Австрия). Вследствие этого в отдельных клинических случаях предлагается использование таблетированной формы через энтеральный зонд. Однако необходимо учитывать, что фенитоин имеет нелинейную кинетику насыщения, а также относится к индукторам микросомальных ферментов печени. В связи с этим наблюдается выраженная межиндивидуальная фармакокинетическая вариабельность между получаемой дозой и концентрацией препарата в крови. Желателен терапевтический лекарственный мониторинг.
Таким образом, применение внутривенных форм антиэпилептических препаратов, как правило, позволяет избежать осложнений, обусловленных ингибированием дыхательного и сосудистого центров, что позволяет безопасно применять их как на госпитальном, так и на догоспитальном этапах.
Общие анестетики применяются в случае рефрактерного и суперрефрактерного ЭС, при неэффективности бензодиазепинов и антиэпилепических препаратов. Среди них наиболее широко используются тиопентал натрия, пропофол и мидазолам. В ходе проведения медикаментозной седации необходим ЭЭГ-мониторинг.
Тиопентал натрия является высокоэффективным препаратом, назначение которого позволяет достичь контроля над ЭС в 64% случаев. Помимо противосудорожного действия, препарат обладает нейропротективным эффектом, а также снижает температуру тела. Однако при его назначении практически во всех случаях наблюдается выраженный кардиодепрессивный эффект, возможны гепатотоксические, панкреотоксические нарушения, высокие дозы обладают иммуносупрессивным действием.
Абсолютным противопоказанием к тиопенталу натрия является порфирия. Препарат обладает кумулятивным эффектом, что связано с его высокой липофильностью и депонированием. Это приводит к достаточно медленному восстановлению сознания при прекращении его инфузии. Наблюдается высокая межиндивидуальная вариабельность между дозой препарата и клиническим эффектом. При совместном применении с препаратами вальпроевой кислоты необходимо учитывать увеличение периода полувыведения тиопентала.
Пропофол характеризуется быстрым наступлением эффекта при его назначении, а также быстрым восстановлением сознания после прекращения его инфузии, что связано с более коротким периодом полувыведения. Препарат высокоэффективен, быстро удается достичь клинического и электроэнцефалографического контроля над приступами, однако поддержание ЭЭГ феномена «вспышка-подавление» требует тщательного титрования скорости введения. При длительной инфузии возможно развитие метаболического ацидоза.
Наиболее грозным осложнением является развитие «синдрома инфузии пропофола», который характеризуется некорректируемой брадикардией вплоть до асистолии, гепатомегалией, тяжелым метаболическим ацидозом, рабдомиолизом, миоглобинурией. Летальность при развитии этого синдрома превышает 6%.
Мидазолам по эффективности незначительно уступает другим анестетикам. M. E. Lampin и соавт. в группе 29 детей с рефрактерным ЭС показали, что мидозалам позволяет достичь контроля над приступами в 58% случаев, при этом риск развития гипотонии составил только лишь 8%. Среди нежелательных явлений может наблюдаться кардиодепрессивный эффект с осторожностью следует применять при заболевании печени и почек.
В обзоре, представленном J. Claassen, проведен сравнительный анализ вышеуказанных общих анестетиков. Показано, что барбитураты по эффективности превышали и пропофол, и мидазолам, в то же время частота побочных эффектов в виде артериальной гипотензии была значительно выше при назначении барбитуратов (77% случаев). Смертность от получаемой терапии не зависела, она определялась причинами, лежащими в основе развития ЭС.
Таким образом, выбор общего анестетика должен строиться исходя из типа эпилептического статуса, с учетом фармакокинетических взаимодействий между препаратами. Для достижения «медикаментозной комы» при судорожном статусе препаратом абсолютного выбора является тиопентал, препаратами первого ряда выбора — пропофол и мидазолам; при статусе абсансов препарат выбора — тиопентал, второго ряда выбора — мидазолам.
Принципы лечения эпилептического статуса
В 2007 году рабочей группой симпозиума, посвящённого вопросам лечения эпилептического статуса, были разработаны основные принципы его лечения. Ведущими из них являются наличие четко структурированного по времени протокола терапии судорожного ЭС, проведение полного комплекса неотложных мероприятий с целью поддержания нормального функционирования сердечно-сосудистой, дыхательной систем и др.
Согласно предлагаемым рекомендациям в ранней стадии лечения ЭС предпочтительно введение бензодиазепинов. Если терапия бензодиазепинами не дает контроля над судорожным синдромом, следует сделать вывод о наступлении 2-й стадии ЭС, что требует немедленного проведения инфузионной терапии антиэпилептическими препаратами. Если лечение в стадии развернутого ЭС неэффективно, необходимо констатировать переход в 3-ю стадию — стадию резистентного ЭС, с немедленным назначением препаратов из группы общих анестетиков.
Langer совместно с N. B. Fountain проанализировали эффективность поэтапно проводимой терапии противосудорожными препаратами у 177 пациентов со статусом генерализованных тонико-клонических приступов. Терапия первого ряда выбора (бензодиазепины) позволила купировать статус в 56% случаев, второго ряда (инфузионные формы АЭП) — дополнительно позволила достичь контроля над приступами еще в 28% случаев, третьего (общий наркоз) — дополнительно в 12% случаев.
Таким образом, в распоряжении врача-клинициста на настоящее время есть целый ряд высокоэффективных противосудорожных препаратов, позволяющих добиться контроля над эпилептическим статусом. Лечение эпилептического статуса должно осуществляться стадийно, с учетом фармакокинетических взаимодействий между препаратами.
М. М. Одинак, И. В. Литвиненко, И. А. Вознюк, Д. В. Свистов, М. Ю. Прокудин,
2014 г.