Частота аллергических болезней, вовлекающих в патологический процесс желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути и кожу, резко увеличивается во всем мире. Аллергия на коровье молоко является «нежелательным эффектом вследствие специфической реакции иммунной системы, возникающей каждый раз при употреблении белка коровьего молока». Аллергия на коровье молоко одна из самых частых причин пищевой аллергии у детей раннего возраста. Однако неизвестно, увеличивается ли распространенность аллергии на коровье молоко.
Ведение ребенка с симптомами, возникающими при употреблении коровьего молока, или с аллергией на коровье молоко различное. Аллергией является неадекватная иммунная реакция на один или несколько молочных белков. Непереносимость коровьего молока является следствием недостаточности лактазы, фермента щеточной каймы, который способствует перевариванию лактозы, основного сахара в молоке, и почти всегда является осложнением другого состояния у детей раннего возраста.
У многих детей обнаруживаются симптомы, «возникающие при приеме пищи». Иногда они могут быть только иммунно-опосредованными, как в случае с атопическим дерматитом, и исчезать на диете, исключающей коровье молоко. Однако в случае желудочно-кишечных симптомов (регургитация, запор) или общих симптомов (плач, недомогание) вовлеченность в процесс иммунной системы может быть неявной.
Аллергия на коровье молоко является «нежелательным эффектом вследствие специфической реакции иммунной системы, возникающей каждый раз при употреблении белка коровьего молока». Аллергия на коровье молоко одна из самых частых причин пищевой аллергии у детей раннего возраста.
Определение, что называть гипоаллергенной смесью, отличается в разных частях мира. В Европе гипоаллергенной смесью называется смесь с пониженной аллергенностью, т. е. с гидролизованным белком. В США гипоаллергенной смесью называется смесь, эффективная не менее чем у 90% (с доверительным интервалом 95%) детей с аллергией на коровье молоко. Из-за методологических и географических различий в терминологии точная распространенность аллергии на коровье молоко АКМ неизвестна и, по приблизительным оценкам, составляет от 1,9 до 4,9% в первый год жизни.
По данным отчета из Дании, до половины случаев аллергии на коровье молоко являются IgE-опосредованными. До 10-15% всех манифестных симптомов желудочно-кишечного дискомфорта у младенцев возникают при употреблении коровьего молока. Если исходить из представления родителей о наличии аллергии у детей, то количество детей, у которых может быть аллергия на коровье молоко, намного больше, чем фактический уровень заболеваемости ею с положительной провокационной пробой. В соответствии с сообщениями родителей процентная доля детей раннего возраста с симптомами, возникшими при употреблении коровьего молока, колеблется в диапазоне от 1 до 17%.
«Аллергический марш» описывает ход развития проявлений атопии, начиная с атопического дерматита и заканчивая астмой и риноконъюнктивитом. На «аллергический марш» также оказывают влияние средовые и генетические факторы. Детская гидролизованная смесь может предупредить развитие атопического дерматита, а возможно, и аллергию на коровье молоко.
У 85-90% младенцев с аллергией на коровье молоко переносимость его появилась в возрасте трех лет. Высокие уровни IgE предсказывают более длительное сохранение аллергических реакций на коровье молоко. Тем не менее большая часть информации о естественном ходе течения аллергии на коровье молоко поступает из центров высокоспециализированной медицинской помощи и специализированных учреждений. В этих центрах лечат только самые тяжелые случаи. Другими словами, на уровне оказания первичной медицинской помощи данные о естественном ходе течения аллергии на коровье молоко отсутствуют.
Симптомы и диагностика
Симптомы, возникающие при употреблении коровьего молока, обычно появляются в течение первого месяца с момента его введения. Аллергия на коровье молоко редко развивается у детей старше одного года. У многих симптомы появляются в двух или более системах органов. Это может вводить в заблуждение, так как врачи могут уметь идентифицировать аллергию на коровье молоко только как моносимптоматическую болезнь.
Симптомы и признаки, связанные с АКМ
Желудочно-кишечные
- Дисфагия, диспепсия
- Колики, боль в желудке
- Рвота, регургитация, тошнота
- Анорексия, отказ от еды, чувство быстрого насыщения
- Диарея ± потеря кишечного белка или крови
- Запор ± перианальная сыпь
- Отсутствие прибавки в весе
- Скрытая потеря крови; железодефицитная анемия
- Задержка пищевых остатков
Респираторные
- Насморк, хронический кашель
- Чихание/свистящее дыхание
- Затруднение дыхания
Кожные
- Крапивница, атопическая экзема, ангиоотек
Общие
- Анафилаксия
- Шокоподобные симптомы с тяжелым метаболическим ацидозом, рвотой и диареей (FPIES)
Анафилаксия является единственным специфическим симптомом пищевой аллергии. Симптомы могут подразделяться на IgE- и неIgE-опосредованные.
Типичные IgE-опосредованные симптомы включают крапивницу, ангионевротический отек, рвоту, понос и анафилактический шок. Дерматиты и риниты могут быть как IgE-, так и неIgE-опосредованными. Рвота, запор, гемосидероз, мальабсорбция, атрофия ворсинок, эозинофильный проктоколит, энтероколит и эозинофильный эзофагит являются неIgE-опосредованными реакциями.
Аллергия на коровье молоко также может вызвать респираторные синдромы, такие как хронический ринит и астма. В ряде случаев синдром внезапной детской смерти может быть связан с аллергией на коровье молоко, так как у некоторых из этих детей выявлено ларингеальное воспаление. Иногда раздражительность, головокружение и колики могут быть единственными симптомами аллергии на коровье молоко.
Проведение диагностических исследований (IgE, специфический радиоаллергосорбентный анализ и кожная инъекционная проба) зависит от возможностей и установившейся практики на местах, но обычно не рекомендуется. Отрицательный результат пробы не исключает аллергию, при этом также встречаются ложноположительные результаты, хоть и относительно редко для специфических аллергенов коровьего молока.
Недавно в целях повышения осведомленности о симптомах, появляющихся при употреблении коровьего молока, была предложена симптомо-ориентированная Шкала оценки симптомов, возникающих при употреблении коровьего молока (CoMiSS). У 80% пациентов провокационная проба, вероятнее всего, будет положительной, если после употребления полного гидролизата первоначальный балл > 12 уменьшится более чем в два раза. Большая часть рекомендаций допускает выполнение открытой провокационной пробы у младенцев с подозрением на аллергию на коровье молоко, хотя золотым стандартом ее диагностики является двойная слепая провокационная проба.
Пример стандартизированного протокола для проведения открытой провокационной пробы
- Нанести каплю смеси на губы
- При отсутствии реакции через 15 минут дать смесь перорально
- и увеличивать дозу поэтапно (0,5; 1; 3; 10; 30; 50 до 100 мл) каждые 30 минут
- Наблюдать не менее 2 часов
- Если результат отрицательный, ребенок должен выпивать каждый день не менее 200 мл детской смеси на основе коровьего молока в течение следующих 2 недель; врач должен ежедневно связываться с родителями, или при появлении симптомов родители должны обратиться к врачу, чтобы задокументировать аллергическую реакцию замедленного типа
Провокационные пробы всегда должны выполняться под медицинским наблюдением, но необязательно в условиях стационара. При подозрении на развитие острых, тяжелых или непредсказуемых симптомов рекомендуется госпитализация. Родители часто неохотно соглашаются на выполнение провокационной пробы, потому что состояние детей с аллергией может снова ухудшиться. Более того, результат провокационной пробы часто трудно интерпретировать.
Поскольку в соответствии с рекомендациями провокационная проба занимает примерно полдня, реакции немедленного типа относительно легко заметить. Однако после проведения пробы пациент возвращается домой и родителям необходимо продолжить выполнение провокации, обеспечив достаточное суточное употребление тестируемого продукта питания. На самом деле, примерно у половины детей появляется отсроченная реакция, которую можно заметить только при активном участии родителей и организации адекватного последующего наблюдения.
В диагностике аллергии на коровье молоко общий IgE не является информативным, но уровень IgE имеет отношение к развитию пищевой переносимости: чем ниже общий IgE, тем быстрее сформируется переносимость. Специфический IgE и кожные инъекционные пробы часто адекватно подтверждают подозреваемый диагноз, хотя также встречаются и ложноположительные результаты. При этом отрицательные результаты пробы не исключают аллергию на коровье молоко, так как существует IgE-отрицательная аллергия.
В англоязычной литературе кожная аллергическая проба на атопию, популярная во Франции, не рассматривается в качестве надежного диагностического теста. Иные диагностические тесты могут выполняться только в специализированных лабораториях или показаны для проведения в очень конкретных клинических состояниях, как, например, биопсия слизистых оболочек у младенцев с кровью в стуле. Следовательно, хочется надеяться, что после валидации шкала CoMiSS может стать ценным диагностическим инструментом.
Лечение
У младенцев, находящихся исключительно на грудном вскармливании, его следует продолжать, а мать должна придерживаться строгой диеты, исключающей коровье молоко. Маме рекомендуется прием кальциевых добавок. Интактный бычий альфа-1-казеин, который считается основным аллергеном коровьего молока, легко секретируется в молоко женщины. В случае исчезновения симптомов, для подтверждения диагноза аллергии на коровье молоко его следует снова начать вводить в диету матери.
Если материнская элиминационная диета не дала улучшения, диагноз аллергия на коровье молоко не может быть подтвержден (при условии соблюдения матерью этой диеты). Нельзя также исключить реакцию младенца на другие аллергены, присутствующие в материнском молоке; при подозрении аллергии на другие пищевые белки для получения практических рекомендаций в отношении исключающей диеты желательно привлечь диетолога.
Всякий раз, когда у младенца на искусственном вскармливании проявляются манифестные симптомы и признаки непереносимости, врачи стараются либо заменить детскую смесь полностью, либо назначить ее как дополнение к грудному молоку. В соответствии с рекомендациями, полностью гидролизованные смеси являются первым выбором.
Полностью гидролизованные смеси на основе сыворотки или казеина, с подтвержденной эффективностью более чем у 90% младенцев, являются первым выбором лечения. В полностью гидролизованных смесях большая часть азота представлена в виде свободных аминокислот и пептидов <1500 лДа. Использование аминокислотных смесей ограничено самыми тяжелыми случаями или случаями, когда польза этих смесей перевешивает их стоимость.
В случаях, когда полностью гидролизованных смесей нет в наличии, если младенец отказывается ее пить или она слишком дорогая, вторым выбором является рисовая гидролизованная смесь или соевая детская смесь. Частично или полностью гидролизованные рисовые смеси находятся в свободной продаже. В некоторых частях мира также есть соевый гидролизат.
В целом иные виды молока млекопитающих, такие как овечье и козье молоко, не показаны. Во-первых, многие виды этого молока не адаптированы под пищевые потребности младенцев. Однако в значительном числе стран детские смеси на основе козьего молока выведены на рынок. Но высокая частота возникновения перекрестной реактивности у пациентов с аллергией на коровье молоко не позволяет рекомендовать этим детям детские смеси на основе козьего молока. Таким образом, детские смеси на козьем молоке не являются выбором в лечении аллергии на коровье молоко.
У пациентов с аллергией на коровье молоко имеется значительная перекрестная сенсибилизация к белкам молока, полученного от кошерных животных, но намного меньше, чем к белкам молока от некошерных животных. В качестве возможных вариантов была выполнена оценка молока верблюда, кобылы и осла. Ослиное молоко оказалось особенно эффективным в лечении аллергии на коровье молоко. Тем не менее ни один из этих альтернативных вариантов лечения не отвечает пищевым требованиям детской смеси и, следовательно, не может быть рекомендован для лечения аллергии на коровье молоко по диетологическим причинам.
Частично гидролизованная смесь на основе коровьего молока не пригодна для лечения. Теоретически в ходе процесса производства полностью гидролизованных смесей разрушаются аллергические эпитопы, целью разработки частично гидролизованных смесей было уменьшение количества эпитопов, возможно вызывающих сенсибилизацию, но тем не менее содержащих пептиды с иммуногенностью, достаточной для индуцирования пероральной толерантности.
Употребление непереработанного коровьего молока в раннем детстве защищает от респираторных инфекций. Тем не менее непереработанное коровье молоко не может быть рекомендовано младенцам по диетологическим причинам.
Детям на искусственном вскармливании с анафилаксией (что встречается очень редко) рекомендуется употребление аминокислотных смесей в течение 2-4 недель. Если улучшений нет, это не аллергия на коровье молоко.
Если улучшение наступает, то в этой ситуации провокационная проба не рекомендуется. Долговременный план лечения должен включать на определенном этапе (через 6-9 месяцев или когда ребенку исполнится год) провокационную пробу с полностью гидролизованными смесями перед повторным переходом на коровье молоко (все в условиях стационара).
Основное большинство младенцев с подозрением на аллергию на коровье молоко будут находиться на искусственном вскармливании и иметь комбинацию симптомов, указанных в шкале CoMiSS. Этим младенцам рекомендуется прием полностью гидролизованных смесей с доказанной эффективностью в течение 2-4 недель. Если симптомы не исчезают, аллергия на коровье молоко маловероятна. Тем не менее, поскольку небольшой процент младенцев с аллергией на коровье молоко по-прежнему будут реагировать на пептиды, присутствующие в полностью гидролизованных смесях, этой подгруппе следует рассмотреть назначение аминокислотных смесей. В случае исчезновения симптомов, рекомендуется выполнить провокационную пробу с коровьим молоком под медицинским наблюдением.
В соответствии с руководством «Диагностика и обоснование лечения аллергии на коровье молоко Всемирной аллергологической организации (DRACMA)», при IgE-опосредованной аллергии на коровье молоко полностью гидролизованные смеси на основе коровьего молока предпочтительнее соевой детской смеси, но требуется больше данных: «очень мало данных, подтверждающих возможное преимущество полностью гидролизованных смесей по сравнению с соевой смесью».
Несмотря на использование соевой детской смеси более столетия, ее популярность варьируется в широких пределах. Организация Agence Frangaise de Securite Sanitaire des Aliments обратила внимание на присутствие в смеси изофлавонов и их неизвестное влияние на здоровье детей. По данным обзора литературы Американской педиатрической академии, от 10 до 14% детей с аллергией на коровье молоко приобретут сенсибилизацию к сое с более высоким уровнем заболеваемости неIgE-опосредованной аллергией на коровье молоко, чем IgE-опосредованной. В соответствии с последним метаанализом распространенность аллергии к сое в общей популяции составила 0,5%, тогда как распространение сенсибилизации после использования соевой смеси достигло 8,7%.
Детская смесь на основе сои отличается высоким содержанием изофлавонов, которые, по данным исследований на животных, вызывают эстрадиол-подобные эффекты. Рисовые гидролизаты, запускаемые в серийное производство все в большем количестве стран, могут получить большее научное обоснование в связи с накоплением данных об эффективности и безопасности. Содержание мышьяка в рисовой детской смеси должно быть указано. Полностью гидролизованные смеси на основе рисового белка не содержат аллергенов к белкам коровьего молока. Более того, рисовые гидролизаты продаются по более низкой цене, чем полностью гидролизованные смеси на основе коровьего молока.
При наличии анафилактической реакции WAO-DRACMA рекомендует использовать аминокислотные смеси, а не полностью гидролизованные смеси. В соответствии с этим же руководством при синдроме энтероколита, индуцированного пищевыми белками (FPIES), аминокислотные смеси также являются первый выбором.
При лечении аллергии на коровье молоко необходимо помнить, что аллергенные пептиды являются потенциально опасными. Рекомендуется использовать пептиды с пониженной аллергенностью, но способные индуцировать переносимость. Следовательно, частично гидролизованные смеси не могут использоваться для лечения, но являются действенным средством профилактики. Поскольку частично гидролизованные смеси содержат больше пептидов, чем полностью гидролизованные смеси, частично гидролизованные смеси могут вызвать активацию симптомов у сенсибилизированных младенцев.
Несмотря на то что переносимость полностью гидролизованных смесей у пациентов с аллергией на коровье молоко составляет >90%, а аминокислотных смесей >95%, переносимость частично гидролизованных смесей у младенцев с аллергией на коровье молоко менее 50%.
В попытке стандартизировать диагностику и лечение аллергии на коровье молоко многие научные общества разработали рекомендации. Из-за отсутствия специфических симптомов аллергия на коровье молоко характеризуется как избыточной, так и недостаточной диагностикой. Доступность и стоимость смеси также влияют на решения о ведении пациентов, принимаемые врачами.
Кишечная микробиота
Дополнение детской смеси, такой как полностью гидролизованные смеси, пребиотиками или пробиотиками (L. rhamnosus GG, Bifidobacteria breve) также является дополнительным преимуществом. Состав кишечной микробиоты у младенцев с аллергией на коровье молоко и без нее отличается как по составу, так и по количеству. Следовательно, прием пробиотиков, полезных бактерий может способствовать восстановлению здорового равновесия кишечной микробиоты и повысить эффективность исключающей диеты. Известно, что пробиотики оказывают перекрестное воздействие на кишечные иммунные клетки.
Основную антигенную нагрузку кишечника составляют пищевые антигены и кишечная микробиота. Пероральная переносимость является результатом постоянного отсутствия реакции на пищевые антигены. Кишечная микробиота играет существенную роль в корректировке иммунного ответа.
В просвете кишечника пробиотические бактерии выполняют различные механизмы действия: гидролизуют пептиды, являющиеся потенциально антигенными, снижают проницаемость кишечника и, как следствие, уменьшают проникновение антигенов из просвета кишечника в системный кровоток, стимулируют местное производство IgA, регулируют местные воспалительные реакции и стимулируют дифференциацию и рост слизистой ЖКТ.
Прием Lactobacillus rhamnosus LGG детьми (возраст <2 лет), страдающими от экземы, с пищевой аллергией, подтвержденной провокационной пробой, вызвал значительное снижение показателя экземы. Смесь, обогащенная LGG, также снижает желудочно-кишечное симптомы у детей с экземой. У последних провокационная проба с коровьим молоком в сравнении с плацебо привела к повышению уровня IgA в кале и снижению уровня фактора некроза опухоли-альфа.
По данным исследования, LGG существенно повышает В-клетки памяти наряду со стимуляцией секреции интерферонау у младенцев с аллергией на коровье молоко и IgE-ассоциированным дерматитом в отличие от здоровых. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что младенцы с предрасположенностью к атопии могут иметь аномальную структуру кишечной микробиоты, что объясняет благоприятное действие пробиотиков только у этой группы. Добавление LGG в полностью гидролизованные смеси на основе казеина существенно снизило активность воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника по сравнению с тем же гидролизатом без пробиотиков у младенцев с колитом. В группе, получающей пробиотики, через 1 месяц их приема уровень кальпротектина и число детей с сохраняющейся скрытой кровью в стуле значительно снизилось.
Основной целью лечения аллергии на коровье молоко, конечно же, является исчезновение симптомов. Тем не менее второй целью почти такой же степени важности является приобретение пероральной переносимости.
Поскольку обогащение полностью гидролизованных смесей L. casei CRL431 и Bifidobacterium lactis Bb12 не привело к повышению переносимости, возможно, что этот эффект является штаммоспецифическим.
При сравнении полностью гидролизованной смеси с LGG или без них двойная слепая плацебо-контролируемая пищевая провокационная проба (DBPCFC) в исследовании по сравнению полностью гидролизованных смесей с LGG и без них (не менее 1.4 * 10х7 КОЕ/100 мл) показала отрицательный результат у 15/28 (53,6 %) младенцев, получающих полностью гидролизованные смеси без LGG, и у 22/27 (81,5%, p = 0,027) младенцев, получающих полностью гидролизованные смеси с LGG. Эти данные могут внести изменения в подход к лечению младенцев с аллергией на коровье молоко путем ускорения приобретения ими пищевой переносимости.
Вывод
Диагностика аллергии на коровье молоко все еще затруднена. Наиболее рекомендуемым и предпочтительным выбором лечения по-прежнему является полностью гидролизованная смесь, тогда как в самых тяжелых случаях используют аминокислотные смеси. Рисовые гидролизаты и соевые детские смеси считаются средствами второго выбора. Манипуляция кишечной микробиотой может усилить формирование пищевой переносимости.
Иван Ванденплас, Йохан Марчанд, Лиен Мейнс
2017 г.