Острое повреждение почек (ОПП) — относительно новое понятие (внедрено в практику с 2012 г.), которое на сегодняшний день трактуют как быстрое снижение функции почек (в течение 48 ч) с нарастанием абсолютных значений креатинина сыворотки крови на 26,5 мкмоль/л или более, относительным повышением концентрации креатинина, равным или превышающим 50% (т. е. в 1,5 раза) по сравнению с исходным уровнем, либо как документированную олигурию при диурезе менее 0,5 мл/кг массы тела/ч в течение 6 ч.
Частота ОПП с каждым годом нарастает, особенно у пациентов, подвергающихся тяжелым хирургическим вмешательствам. В рутинной практике значение острой почечной патологии часто недооценивается, что может приводить к повышению летальности. Общепризнанные алгоритмы профилактики и лечения ОПП отсутствуют.
Формирование представлений об остром почечном повреждении
Первое описание синдрома почечной недостаточности, трактуемого как «неспособность почек выделять мочу» (ischuria renalis), было сделано W. Heberden в 1802 г. в его труде «Commentaries on the History and Cure of Diseases».
В 1827 г. R. Bright в работе «Reports of Medical Cases» впервые описал основные симптомы почечной недостаточности. С тех пор сочетание отеков, альбумина в моче и олигурии стали называть болезнью Брайта. В 1892 г. W. Osier в статье «The Principles and Practice of Medicine» впервые разграничил хроническую и острую болезнь почек.
Во время Первой мировой войны было описано уже более 35 000 случаев стрептококк-ассоциированного острого нефрита, сопровождавшегося выраженными отеками, альбуминурией, который N. Raw в 1915 г. назвал «траншейным» нефритом, и это показало огромную значимость проблемы.
В период Второй мировой войны (в 1941 г.) Е. Bywaters и D. Beal подробно описали в British Medical Journal нарушение функции почек при «crush»-синдроме (синдроме длительного сдавливания).
Впервые же термин «острая почечная недостаточность (ОПН)» ввел американский физиолог Homer W. Smith в публикации «The Kidney: Structure and Function in Health and Disease» в 1951 г. В течение последующих 50 лет появилось около 35 различных определений ОПН, что, конечно, вносило определенную сумятицу в разработку проблемы и сохраняло чувство неудовлетворенности у имевших к ней отношение специалистов.
Поэтому неслучайно в 2000 г. по инициативе С. Ronco, J. A. Kellum, R. Mehta создана организация ADQI (Acute Dealysis Quality Initiative), целью которой было: а) упорядочить имеющиеся данные по данной проблематике, б) разработать единый подход к формулировке понятия почечной дисфункции, в) предложить критерии для ее стратификации. В мае 2004 г. ADQI предложила определять почечную дисфункцию на основе подъема уровня креатинина в сыворотке крови и снижения темпа диуреза.
Также предложена классификация RIFLE, в которой степени нарушения функции почек были разделены по тяжести — Risk (риск), Injury (повреждение), Failure (недостаточность), двум исходам — Loss (потеря функции) и End Stage Kidney Disease (терминальная почечная недостаточность). Стадии тяжести (их три) зависели от уровня креатинина сыворотки крови и количества выделяемой мочи. Исходы (потеря функции и терминальная почечная недостаточность) определяли по продолжительности отсутствия функции почек. С тех пор многие специалисты стали применять эту шкалу в исследованиях для оценки частоты возникновения и исходов острого нарушения функции почек.
Система критериев RIFLE неплохо себя зарекомендовала на практике, хотя бы в отношении предсказания исходов у пациентов с острой почечной дисфункцией. Однако оказалось, что эта система не лишена недостатков. Много вопросов вызвало наличие в классификации классов R (риск) и Е (терминальная почечная недостаточность ТПН). Например, риск развития какого-либо заболевания или патологического состояния — не само это состояние или заболевание, а терминальная почечная недостаточность (ТПН) (класс Е) исход, а никак не сама ОПН. Эти и некоторые другие соображения побудили к поиску модификаций классификационной системы острой патологии почек.
В сентябре 2004 г. ADQI в тесном сотрудничестве с ASN (Американским обществом нефрологов — American Society of Nephrology), ISN (Международным обществом нефрологов — International Society of Nephrology), Национальной почечной организацией США (NKF — National Kidney Foundation) на конгрессе ESICM (European Society of Intensive Care Medicine) в Виченце (Италия) предложили шире смотреть на проблему нарушения почечной функции, предложив новую концепцию — концепцию острого повреждения почек (АК1/ОПП). Тогда же была создана группа экспертов различных специальностей AKIN (Acute Kidney Injury Network), которым надлежало проводить дальнейшую разработку проблемы острого почечного повреждения (ОПП).
Первые результаты деятельности данной группы были представлены на конференции AKIN в Амстердаме (Нидерланды) в 2005 г., когда были предложены усовершенствованное определение и классификация ОПП уже без учета классов повреждения почек и опоры на стандартизированную скорость клубочковой фильтрации.
Согласно предложению AKIN, ОПП определялось как «быстрое снижение функции почек (в течение 48 ч), предполагающее нарастание абсолютных значений креатинина сыворотки крови на 26,5 мкмоль/л или более, относительное повышение концентрации креатинина, равное или превышающее 50% (т. е. в 1,5 раза) по сравнению с исходным уровнем, либо как документированная олигурия при диурезе менее 0,5 мл/кг массы тела/ч в течение 6 часов».
Термин ОПП был призван акцентировать внимание на возможность обратимости повреждения почек в большинстве случаев. Окончательную модификацию классификация приобрела в 2012 г. в редакции руководства по ОПП KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes) и с тех пор активно используется как нефрологами, так и реаниматологами всего мира.
Частота встречаемости ОПП среди пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) высока. Так, по данным J. Case, она составляет от 20 до 50%, чаще всего выступая в качестве одного из проявлений синдрома множественной органной дисфункции у пациентов с сепсисом. Присоединение почечного повреждения свидетельствует о большой вероятности летального исхода. По данным Е. Hoste, почечная дисфункция с потребностью в заместительной почечной терапии (ЗПТ) увеличивает смертность до 50%.
Исследования, связанные с проблематикой острого повреждения почек, в последнее время сфокусированы на лучшем понимании причин и механизмов развития ОПП, своевременной идентификации пациентов с высоким риском почечной дисфункции, поиске биомаркеров для ранней диагностики ОПП, а также совершенствовании стратегии по предупреждению и лечению ОПП.
Выявление пациентов с высоким риском развития ОПП
Идентификация пациентов с высоким риском развития ОПП способствует ранней диагностике повреждения почек, оптимизации фармакотерапии с исключением применения нефротоксичных лекарственных препаратов, более взвешенному подходу к применению рентгеноконтрастных методов исследования, прогнозированию неблагоприятных последствий у пациентов, подвергающихся кардиохирургическим вмешательствам.
В частности, риск послеоперационного ОПП зависит от характера и продолжительности операции, длительности применения влияющих на функцию почек препаратов, стабильности показателей гемодинамики. Возраст и хроническая болезнь почек (ХБП) — два часто сопутствующих преморбидных фактора риска развития ОПП. В послеоперационном периоде риск повышается пропорционально снижению уровня скорости клубочковой фильтрации.
Клинические и биохимические факторы риска ОПП четко не стратифицированы. Оценка риска с помощью биомаркеров также детально не разработана. Известно, что хирургическая травма, искусственное кровообращение приводят к высвобождению биологических повреждающих агентов (цитокинов, перекисных радикалов и ионов свободного железа), которые, в свою очередь, стимулируют выработку тубулярными клетками протеинов, вовлеченных в механизмы защиты и повреждения клеток.
Например, тканевый ингибитор металлопротеиназ (TIMP-2) и инсулиноподобный фактор, связывающий белок (IGFBP7), индуцируют остановку клеточного цикла G1, который, как предполагается, предотвращает преждевременное саморазрушение клеток (подвергающихся апоптозу), в том числе тубулярного эпителия.
NGAL (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов) и гепсидин вовлечены в регуляцию уровня свободного железа и влияют на степень ОПП. L-FABP (L-тип белка, связывающий жирные кислоты) в основном экспрессируется в тканях с активным метаболизмом жирных кислот. Его главная функция — участие во внутриклеточном транспорте длинноцепочечных жирных кислот, подвергающихся бета-окислению в митохондриях. L-FABP вырабатывается на фоне высокого содержания перекисных радикалов с целью блокирования их негативного влияния. Сигнальная молекула KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1, молекула повреждения почек) — трансмембранный гликопротеин, экспрессируется в клетках проксимальных канальцев после их ишемического или токсического повреждения. Он регулирует процессы регенерации поврежденного эпителия.
Эти протеины можно определить в моче, и на сегодня многочисленные исследования отвели им роль биомаркеров имеющейся (т. е. состоявшейся) острой патологии почек. Однако их оценка в сочетании с факторами риска может помочь и в прогнозировании развития почечного повреждения.
Например, сочетание данных по мочевым маркерам TIMP-2, IGFBP7 с факторами риска, такими как возраст более 65 лет, мужской пол, ожирение (индекс массы тела > 40 кг/м2), имеющиеся ХБП, заболевания печени, хроническая сердечная недостаточность, хроническая артериальная недостаточность, сахарный диабет, артериальная гипертензия, злокачественные новообразования, хроническая обструктивная болезнь легких, анемия, гипоальбуминемия, убедительно предсказывают ОПП после кардиохирургических операций. Возможность точно прогнозировать ОПП проверена и с помощью оценки содружественных изменений NGAL и L-FABP. KIM-1 и IL-18 в комбинации также позволяют оценить риск тяжелого ОПП.
Принципы периоперационного ведения пациентов, находящихся в группе риска ОПП
Основными факторами, вносящими вклад в развитие почечной дисфункции, являются микроциркуляторная ишемия, системный и локальный воспалительный ответ, ведущие к снижению возможностей биоэнергетической адаптации клетки, нарушению регуляции метаболических процессов, остановке цикла клеточного деления.
Контроль и стабильность показателей гемодинамики — важнейший аспект ведения пациентов с риском ОПП, связанного с хирургическими вмешательствами. Показана связь между тяжестью и длительностью интраоперационной гипотензии и развитием ОПП. Гипотензия является веским, независимым фактором развития острой почечной патологии, и ее следует избегать.
Эта концепция подтверждена результатами исследования SEPSISPAM, где поддержание среднего артериального давления (САД) на уровне 80-85 мм рт. ст. у пациентов с сепсисом с хронической артериальной гипертензией в анамнезе снижало потребность в ЗПТ по сравнению с контрольной группой, где САД поддерживалось на уровне 65-70 мм рт. ст.
Несмотря на отсутствие четкого значения САД, обеспечивающего поддержание адекватной перфузии почек и, следовательно, эффективную гломерулярную фильтрацию, известно, что высокие значения САД у пациентов с гипертензией в анамнезе в меньшей степени ассоциированы с развитием ОПП. Безопасные значения артериального давления необходимо подбирать индивидуально для каждого пациента.
Снижение его в периоперационный период (по сравнению с показателями до операции) особенно пагубно влияет на пациентов с нарушенной ауторегуляцией: старшая возрастная группа, ХБП и хроническая артериальная гипертензия; пациенты, принимающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы ангиотензина-2. Блокируя локальное действие брадикининов, ответственных за вазоконстрикцию отводящей артериолы клубочка, они способствуют снижению СКФ, усугубляя почечную дисфункцию.
Периоперационная оптимизация гемодинамики может иметь хороший ренопротективный эффект, однако оптимальные подходы к ее стабилизации не разработаны. Противоречивыми остаются данные о роли инфузионной терапии в улучшении перфузии почек и их функции, хотя инфузионную терапию широко используют с целью предупреждения и терапии периоперационной гипотензии.
Сочетание инфузионной терапии с вазопрессорными препаратами при ориентированном на сердечный выброс контроле гемодинамики остается популярным. Однако большинство исследований такого подхода не показывают значительного снижения осложнений и 30-суточной смертности в послеоперационном периоде среди пациентов общехирургического профиля.
Замечено, что такая стратегия инфузионной терапии в конечном итоге не снижает объем вводимых растворов, и в реальной жизни у пациентов в критическом состоянии имеет место перегрузка инфузией, на фоне которой часто фиксируют ухудшение почечной функции в связи с нарастанием венозного застоя.
Показано, что рестриктивная стратегия инфузии имеет меньшую связь с развившейся впоследствии почечной дисфункцией, нежели либеральный протокол инфузионной поддержки. В то же время исследование ProCESS (Protocolized Саге for Early Septic Shock) установило, что развитие ОПП у пациентов с септическим шоком не ассоциировано со стандартным протоколом инфузионной терапии и гемотрансфузии, а также с применением вазопрессоров.
Довольно полно изучена связь между повреждением тубулярного эпителия и снижением СКФ. Сниженная реабсорбция хлоридов в клетках поврежденного почечного эпителия обусловливает повышение их доставки к macula densa и, соответственно, приводит к вазоконстрикции приводящей артериолы, что и обусловливает снижение клубочковой фильтрации. Такая тубулогломерулярная взаимосвязь теоретически может быть прервана применением почечных вазодилататоров, например, натрийуретическим пептидом (ANP) и фенолдопамом.
Результаты одного моноцентрового рандомизированного исследования показали, что введение небольших доз ANP предотвращало развитие ОПП после больших хирургических вмешательств, однако для введения данного метода в рутинную практику необходимо проведение дополнительных исследований. Предполагаемый положительный эффект при использовании фенолдопама был опровергнут в ходе большого мультицентрового исследования, в котором введение этого препарата при кардиохирургических вмешательствах не привело к снижению частоты ОПП и потребности в ЗПТ.
Проводимые исследования по оценке эффективности инотропных препаратов не выявили их какого-либо нефропротективного эффекта. Оценка других фармакологических и нефармакологических средств и мер (селективных ренальных вазодилататоров, аденозина, статинов, эндокринной и противовоспалительной терапии, терапия CD4+CD25+FoxP3 Treg-клетками, а также ишемическое прекондиционирование) пока не показали существенного преимущества в рутинной клинической практике по профилактике и терапии ОПП.
Применение препаратов с нефротоксичным действием также часто приводит к развитию ОПП, особенно если их используют у пациентов с высоким риском развития почечной дисфункции. Это, однако, не означает полного исключения их из программ терапии, если они абсолютно необходимы для лечения пациента, но коррекция при этом дозировок с переоценкой роли средств при появлении признаков ОПП должна проводиться обязательно.
Ранняя диагностика ОПП играет ключевую роль для достижения благоприятного исхода. В идеале это могло бы быть достигнуто с помощью мониторинга функции почек в режиме реального времени, что позволило бы избегать осложнений. В настоящее время диагностика ОПП, как было отмечено выше, базируется на изменении уровня креатинина и/или на снижении темпа диуреза, т. е. на двух показателях, имеющих низкую специфичность или фиксирующихся с запозданием.
Вводимые в связи с этим в мире автоматические электронные системы тревоги, срабатывающие при выявлении повышенного уровня креатинина у пациента или при снижении скорости клубочковой фильтрации (т. н. e-alert), завоевывают популярность, так как показывают свою эффективность. Проводимые исследования оценивают влияние этих систем на содержание лечебного процесса, частоту осложнений, медико-экономическую составляющую.
Как было отмечено выше, хорошие результаты показало использование биомаркеров почечного повреждения. Лучше всего зарекомендовали себя TIMP-2 и IGFBP7. Созданный на их основе набор для экспресс-диагностики ОПП (NephroCheck) широко используется за рубежом в практике интенсивной терапии. Текущей задачей является формирование на основе биомаркеров шкал оценки риска, стратификации и прогнозирования ОПП.
Подходы к терапии ОПП
Консенсусной является стратегия, описанная в KDIGO 2012 г. Она сводится к коррекции гиповолемии, поддержанию адекватных гемодинамических показателей, коррекции гипергликемии, исключению нефротоксичных препаратов.
В настоящее время нет стандартной лекарственной терапии для лечения повреждения и блокирования мальадаптивного пути репарации после эпизода ОПП, хотя текущие исследования показывают хорошие клинические эффекты от применения щелочной фосфатазы, малых интерферирующих РНК, аналогов а-меланоцит стимулирующего гормона, костного морфогенетического белка. Возможно, наиболее зарекомендовавшие себя препараты найдут свое место в рутинной клинической практике. В рамках коррекции гиповолемии с помощью инфузионной терапии в современной практике несколько исследований показали важность не только качества инфузионных растворов, но их количества.
В 10-15% случаев пациентам в критическом состоянии с ОПП требуется проведение ЗПТ. Критерии инициации острого диализа хорошо известны, их можно разделить на абсолютные и относительные.
Подходы к ЗПТ у пациентов с проявлениями множественной органной дисфункции отработаны в меньшей степени. Сегодня в большинстве случаев предпочтение отдается не интермиттирующей (проводимой дискретно), а продолжительной заместительной почечной терапии. Она лучше переносится гемодинамически нестабильными больными, а также пациентами с острым повреждением головного мозга; характеризуется лучшим прогнозом восстановления после ОПП.
В настоящий момент идет поиск взаимосвязи значений различных биомаркеров и критериев инициации и оценки ЗПТ. Считаются спорными вопросы эффективности при раннем и позднем ее начале, о рациональной продолжительности ее проведения, а также о моменте прекращения ЗПТ. В отсутствие рандомизированного клинического исследования, дизайн которого удовлетворил бы разных специалистов, это решение принимается врачом анестезиологом-реаниматологом, исходя из конкретной клинической ситуации, хотя и с опорой на рекомендации KDIGO.
Они предполагают использование дозы эффлюэнта 20-25 мл/кг/ч для продолжительной ЗПТ и Kt/V = 3,9 для интермиттирующей, применение для продолжительной ЗПТ антикоагулянтной терапии с преимущественным использованием цитратной антикоагуляции.
Долгое время более высокая стоимость продолжительной ЗПТ по сравнению с интермиттирующим гемодиализом существенно снижала распространенность методик в реанимационной практике, однако последние оценки как за рубежом, так и в России совокупной финансово-экономической составляющей с учетом осложнений и конечных исходов показали значительное преимущество продолжительных методик.
Стратегии ведения пациентов после ОПП
Более половины пациентов ОРИТ имеют клинические признаки ОПП, что по частоте сходно со встречаемостью дыхательной недостаточности, и гораздо большие популяции пациентов с клиникой шока (33%) или ОРДС (10%). Должен или нет нефролог начинать курировать ведение пациента в период его нахождения в ОРИТ, до сих пор остается предметом дискуссии.
Однако данные наблюдений за отдаленными осложнениями у пациентов, перенесших ОПП, свидетельствуют о высокой в дальнейшем ассоциации почечной дисфункции со смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний, большом риске развития повторных эпизодов ОПП и перехода в ХБП с подключением уже программного гемодиализа.
Все это, несомненно, подводит к выводу о необходимости тесного взаимодействия анестезиологов-реаниматологов со специалистами-нефрологами для дальнейшей обсервации пациентов, перенесших ОПП, после их выписки из ОРИТ, с целью оценки остаточной функции почек, стратификации рисков, подбора необходимой терапии.
Заключение
ОПП является частой патологией у пациентов в ОРИТ. Большое число и тяжесть отдаленных последствий после эпизода перенесенной дисфункции почек заставляют пристальнее относиться как к профилактике ОПП в период госпитализации, так и к разработке стратегии ведения пациентов после выписки из стационара.
Современный подход к проблеме включает разработку критериев стратификации рисков развития ОПП с учетом клинического состояния пациента, преморбидного фона, выработанной терапевтической стратегии. Большие надежды возлагаются на новые биомаркеры почечного повреждения не только с целью постановки диагноза ОПП, выработки критериев инициации и модальности ЗПТ, но и как возможных предикторов почечной дисфункции и ее последующих осложнений.
Ряд исследований по разработке фармакологической терапии ОПП показал обнадеживающие результаты, и, возможно, разработанные на их основе препараты в последующем займут достойное место в клинической практике.
Полушин Ю.С.
2018 г.